Pflanzenstoffe gegen Krebs: Granatapfel, Curcuma, Brokkoli

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Zellregulatoren – das Ampelsystem der Natur

Das Wachstum, der Lebenszyklus und der Stoffwechsel unserer Zellen werden durch die unterschiedlichsten Signalwege gesteuert. Man kann sich diese Zellsignalwege wie ein riesiges Straßennetz vorstellen, das durch viele Ampeln reguliert wird: Bestimmte Substanzen wirken hemmend (rot), andere aktivierend (grün), und wieder andere sind für die Feinjustierung zuständig (gelb).

Nicht nur körpereigene Substanzen, auch die in unseren Lebensmitteln enthaltenen sekundären Pflanzenstoffe üben auf diese Weise regulierende Funktionen auf unsere Zellen und deren Stoffwechsel aus. Sie werden von Pflanzen einerseits zum antioxidativen Schutz und zur Abwehr von Fressfeinden und Krankheitserregern, andererseits aber auch als Farbstoffe und Lockstoffe für pollenverbreitende Insekten und samenfressende Tiere produziert. Wegen des großflächigen Einsatzes von Pflanzenschutzmitteln steht der Gehalt an sekundären Pflanzenstoffen nicht im Fokus der Pflanzenzüchtung. Die Düngung von Gemüse mit mineralischem Stickstoff mit dem Ziel höherer Erträge trägt außerdem zu Wassereinlagerungen im Pflanzengewebe bei und reduziert den Gehalt an sekundären Pflanzenstoffen weiter.

Gleichzeitig ist der Verzehr von Gemüse und Obst bei den meisten Menschen zu gering. Der Mensch ist biologisch darauf ausgelegt, große Mengen pflanzlicher Kost zu verzehren, mit großen Anteilen von Obst und Gemüse. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt, täglich mindestens fünf Portionen Gemüse und Obst zu sich zu nehmen (DGE, 2011). Das entspricht etwa 400 Gramm Gemüse und 250 Gramm Obst. Jedoch liegt der Gemüse- und Obstkonsum der deutschen Bevölkerung weit unter dieser Empfehlung: Weniger als 10 % der Erwachsenen verzehren täglich fünf Portionen Gemüse und Obst, wie das Robert Koch-Institut berichtet (Rabenberg und Mensink, 2011). Darin sind häufig noch Obstsäfte enthalten.

All diese Faktoren tragen dazu bei, dass das gesundheitsförderliche Potenzial von sekundären Pflanzenstoffen nicht in dem Maße genutzt wird, wie es möglich wäre. Dabei könnten die Wirkungen enorm sein: Für viele sekundäre Pflanzenstoffe liegen mittlerweile Forschungsergebnisse vor, die belegen, wie sie insbesondere die Entstehung und das Fortschreiten von Krebserkrankungen über die Beeinflussung von Zellsignalwegen verhindern oder verlangsamen können. 

Die am besten untersuchten pflanzlichen Lebensmittel mit solchen Zellregulatoren sind Granatapfel, Curcuma und Brokkoli – ob die Farben nur zufällig denen einer Ampel gleichen, kann Ihnen nur die Natur beantworten… Die bedeutsamsten Inhaltsstoffe dieser drei Lebensmittel sind die besonderen Polyphenole im Granatapfel (Ellagitannine, Flavonoide), in der Curcumawurzel (Curcumioide) sowie Sulforaphan und andere Senfölglycoside in Brokkoli und – hochkonzentriert – in Brokkoli-Samen. Zu diesen drei Wirkstoffgruppen hat die Forschung bemerkenswerte Effekte in Bezug auf Entzündungen und oxidativen Stress – beides wichtige Drehschrauben bei Krebserkrankungen – festgestellt.

Der Granatapfel – das jahrtausendealte Multitalent

Abb. 1: Antikanzerogene Wirkungsweisen von Granatapfel-Polyphenolen
Abb. 1: Antikanzerogene Wirkungsweisen von Granatapfel-Polyphenolen

Der Granatapfel ist eine schon seit Jahrtausenden bekannte und medizinisch angewandte Heilfrucht. Mittlerweile wurde sie in mehr als 1000 präklinischen und klinischen Studien untersucht: Eindrucksvolle Wirkungen gegen oxidativen Stress, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, hohen Blutdruck, Demenz, überschießende Entzündungsreaktionen, Prostatakrebs und andere Krebsarten wurden entdeckt. Die besonderen Granatapfel-Wirkstoffe fungieren als echte Zellregulatoren (Jacob, 2008), da sie ihre antioxidative Wirkung vorwiegend indirekt entfalten: durch die Stärkung der körpereigenen antioxidativen Schutzmechanismen (z. B. über Nrf2). Daher wirken sie in Krebszellen eher prooxidativ, während sie in gesundem Gewebe mit normalen antioxidativen Schutzsystemen antioxidativ wirken.

Granatapfel-Polyphenole hemmen Prostatakrebs

Vor allem aber in Bezug auf Prostatakrebs sind die Effekte des Granatapfels sehr gut untersucht. Granatapfel-Polyphenole zeigten in in vitro-, in vivo- und klinischen Studien eine überzeugende Hemmung der Krebsentstehung, des Krebswachstums und der Invasion durch antiangiogenetische, redifferenzierende, antiproliferative und proapoptotische Effekte. Hierfür verantwortlich ist das natürliche Zusammenspiel der antientzündlichen, antioxidativen, antiöstrogenen Polyphenole, die das Immunsystem, das Epigenom und die Zellsignalwege modulieren. Die antikanzerogenen Wirkungsweisen der Granatapfel-Polyphenole sind in der nachfolgenden Abbildung (Abb. 1) dargestellt.

Auch in klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Granatapfel-Polyphenolen bei Prostatakrebs untersucht. Im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten Studie (Paller et al., 2013) wurde 104 Prostatakrebspatienten nach erfolgloser Primärtherapie (PSA-Rezidiv) ein Granatapfel-Extrakt verabreicht und der PSA-Verdopplungszeitraum beobachtet. Schon durch die tägliche Aufnahme von Granatapfel-Extrakt mit 600 mg Polyphenolen über 6 Monate verlängerte sich die mittlere PSA-Verdopplungszeit von 11,9 auf 18,5 Monate. Bei 43 % der Studienteilnehmer konnte diese Zeitspanne im Vergleich zum Ausgangswert am Beginn der Studie sogar verdoppelt werden, bei 13 % wurden fallende PSA-Werte festgestellt. Der PSA-Wert ist der wichtigste Verlaufsmarker bei Prostatakrebs: Je langsamer der PSA-Wert nach einer Therapie ansteigt, desto länger ist normalerweise die Lebenserwartung.

Abb. 2: Rolle entzündlicher Signalwege bei der Entstehung von Prostatakrebs und ihre Hemmung durch Granatapfel-Polyphenole (nach: Heber, 2011)
Abb. 2: Rolle entzündlicher Signalwege bei der Entstehung von Prostatakrebs und ihre Hemmung durch Granatapfel-Polyphenole (nach: Heber, 2011)

In einer weiteren klinischen Studie an Patienten mit Prostatakrebs (Pantuck et al., 2006) verlängerte der tägliche Verzehr von 240 ml Granatapfelsaft (aus Konzentrat, 570 mg Polyphenole pro Portion) den Zeitraum, in dem sich der Blutspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) verdoppelte, von 15,6 auf 54,7 Monate – die fast vierfache Zeit. Alle Patienten der Studie hatten noch keine Hormontherapie durchgeführt und trotz vorheriger Operation oder Bestrahlung wieder steigende PSA-Werte, was auf ein Fortschreiten der Krankheit hinweist.

Ein Kennzeichen von Prostatakrebs sind Entzündungsprozesse, bei denen der Transkriptionsfaktor NF-kappaB eine entscheidende Rolle spielt. NF-kappaB greift wahrscheinlich über die Regulation der DNA-Transkription in die Entstehung vieler Erkrankungen ein, unter anderem, indem er die Bildung von entzündungsfördernden Proteinen fördert. Die nachfolgende Abbildung (Abb. 2) zeigt, an welchen Stellen die Granatapfel-Polyphenole durch Hemmung von NF-kappaB auf die entzündungsbedingte Entwicklung von Prostatakrebs Einfluss nehmen können (Heber, 2011).

Fermentation steigert Bioverfügbarkeit von Granatapfel-Polyphenolen

Bei Granatapfel-Polyphenolen handelt es sich überwiegend um Ellagitannine (v. a. Punicalagin). Diese Polymere der Ellagsäure sind Gerbstoffe und haben einen entsprechend adstringierend-herben Geschmack, was auch einen wirkungsvollen Saft auszeichnet. Durch Hydrolyse der Ellagitannine wird Ellagsäure freigesetzt. Im Darm wird diese durch die Darmflora zu Urolithinen abgebaut. Im Blut findet man nur die beiden Abbauprodukte Ellagsäure und Urolithine, jedoch keine Ellagitannine wie Punicalagin (Heber, 2011). Bioverfügbarkeitsstudien und klinische Studien mit Granatapfel-Polyphenolen zeigen bei ihren Effekten häufig große Schwankungsbreiten oder sind gar aufgrund ihrer großen Standardabweichungen nicht signifikant.

Ein Grund dafür sind die großen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit für verschiedene Personen. In Bezug auf die Bildung von Urolithin A konnten in einer Studie drei Gruppen unterschieden werden:

1) Personen, bei denen Urolithin A bereits ohne Granatapfel-Einnahme gemessen werden kann, und bei denen durch den Granatapfel die Urolithin A-Bildung noch erhöht wird (Producer).

2) Personen, bei denen kein Urolithin A vorhanden ist, welches durch die Einnahme von Granatapfel jedoch induziert wird (Responder).

3) Personen, bei denen kein Urolithin A vorhanden ist und bei denen auch durch die Einnahme von Granatapfel keine Urolithin A-Bildung induzierbar ist (Non-Responder) (Li et al., 2015).

Durch eine Steigerung der Bioverfügbarkeit, z. B. durch eine Vorfermentation von Granatapfel-Produkten, könnten sich vermutlich bessere Resultate bei Menschen erreichen lassen, die Granatapfel-Polyphenole sonst nur mäßig oder gar nicht ins Blut aufnehmen können. Die besonderen gesundheitlichen Wirkungen des Granatapfels beruhen auf dem ganzheitlichen Zusammenspiel seiner Inhaltsstoffe, insbesondere der Polyphenole in ausreichend hoher Konzentration.

Fermentierte Granatapfel-Polyphenole scheinen im Kampf gegen Krebs wirkungsvoller zu sein. Für verschiedene Krebsarten liegen Studienergebnisse vor, die zeigen, dass die Fermentation und die Trocknungsweise des Extraktes (Gefriertrocknung) die Wirkung im Organismus verbessern.

Prostatakrebs

In Kulturen sowohl mit hormonsensitiven als auch mit hormonrefraktären Prostatakrebszellen konnten fermentierte Granatapfel-Polyphenole die Krebsausbreitung um bis zu 90 % verringern (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005a und b) und auch in vivo signifikant das Wachstum von hormonrefraktären PC-3-Prostatakarzinomzellen hemmen (Albrecht et al., 2004).

Hormonrefraktärer Prostatakrebs

Prostatakrebszellen brauchen für ihr Wachstum Androgene. Bei Prostatakrebs wird die Wirkung der Androgene daher häufig durch bestimmte Medikamente (Anti-Androgene) unterdrückt. Diese Methode hat nur einen zeitlich begrenzten Erfolg, denn die Prostatakrebszellen reagieren selbst mit vermehrter Eigensynthese von Androgenen und/oder mit überexprimierten, mutierten Androgenrezeptoren auf solche Behandlungen. Damit wird der Prostatakrebs hormonrefraktär und spricht nicht mehr auf die Hormonentzugstherapie an. Dies stellt ein sehr großes therapeutisches Problem dar: Der hormonrefraktäre Prostatakrebs gilt als unheilbar. Daher darf man von keinem Pflanzenstoff in diesem Krebsstadium Wunder erwarten. Eine klinische Studie mit hormonrefraktären Krebspatienten verlief ergebnislos, allerdings enthielt das verwendete Getränk nur wenig Granatapfelpolyphenole und sehr wenig Punicalagin (Stenner-Liewen et al., 2013).

Wissenschaftler der Universität von Wisconsin berichteten bereits im Jahr 2005, dass ein gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt wirkungsvoll das Wachstum von hormonrefraktären Prostata-Krebszellen (PC3-Zellen) hemmt. Bei androgenabhängigen Krebszellen wurde sowohl die Expression des Androgenrezeptors als auch die PSA-Produktion um 90 % gedrosselt. Das ist insbesondere deshalb interessant, da der Androgenrezeptor im hormonrefraktären Stadium häufig überexprimiert ist (Malik et al., 2005). Granatapfel-Polyphenole verringern zudem die Bildung von Androgensynthese-Enzymen in hormonrefraktären Krebszellen (Hong et al., 2008). Granatapfelsaft-Polyphenole können wahrscheinlich auch durch spezifische antientzündliche Mechanismen (Aktivierungshemmung von NF-kappaB) die Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie erhöhen.

Brustkrebs

Die positive Beeinflussung von Brustkrebs durch Granatapfel-Bestandteile wird breit diskutiert. Ein möglicher Einsatz als Therapeutikum wird damit begründet, dass der Granatapfel auf unterschiedliche Stufen der Krebsentstehung Einfluss nimmt (Proliferation, Invasion, Migration, Metastasen, Angiogenese, Entzündungen) (Vini und Sreeja, 2015).

Granatapfel-Polyphenole wirken anti-östrogen. Der 3-wöchige Verzehr von täglich etwa 240 ml Granatapfelsaft reduzierte in gesunden, normalgewichtigen, postmenopausalen Frauen signifikant die Östrogen- und Testosteronspiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe (Apfelsaft) (Kapoor et al., 2015). In einer Studie mit einem Granatapfelextrakt wurde gezeigt, dass der Extrakt an den Östrogenrezeptor (ER) bindet und so die Bindung von Östrogen an den Rezeptor gehemmt wurde. Auch Wachstum und Proliferation ER-positiver Brustkrebszellen wurden durch den Extrakt unterdrückt. Ein solcher Extrakt ist somit vielversprechend für die Prävention östrogenabhängiger Brustkrebsarten, und auch andere hormonabhängige Gewebe könnten davon profitieren (Sreeja et al., 2012). Auch die Wirkung des Medikamentes Tamoxifen, das an den ER-alpha bindet und diesen hemmt, konnte durch einen Granatapfelextrakt verbessert werden. Tamoxifen wird häufig bei ER-alpha-positivem Brustkrebs eingesetzt, nicht jede Patientin spricht jedoch darauf an. Die Studie an Brustkrebszellen zeigt, dass die Wirkung von Tamoxifen durch ein Granatapfelextrakt verbessert wurde (Banerjee et al., 2011).

Besonders fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole können Brustkrebs vorbeugen und die Therapie von Brustkrebs unterstützen, indem sie in den Östrogenstoffwechsel eingreifen und sowohl die Bildung als auch die krebsfördernden Wirkungen von körpereigenem Östrogen hemmen (Kim et al., 2002). Ohne eine negative Wirkung zu zeigen, hemmten sie das Wachstum östrogenpositiver Brustkrebszellen um 80 % und damit doppelt so stark wie der frische Saft. Zudem verhinderten sie die Bildung neuer Blutgefäße (Neoangiogenese) in Brustkrebszellen. Die Hemmung der Neoangiogenese erschwert dem Tumor die Ausbreitung. Schalenextrakte erwiesen sich hier als wirkungslos (Toi et al., 2003). In Brustkrebszellen mit überexprimierter Aromatase, einem Enzym, das in den Hormonstoffwechsel eingreift, konnte die Testosteron-induzierte Zellproliferation durch Urolithine reduziert werden (Heber, 2011; Tomás-Barberán et al., 2016). Bei Urolithinen handelt es sich um Abbauprodukte der Granatapfel-Polyphenole. Die isolierte Aromatase wird in vitro durch Urolithin A gehemmt.

Leukämie

Aus einer Studie von Kawaii und Lansky (2004) ging hervor, welche hervorragenden Eigenschaften fermentierte Granatapfel-Polyphenole noch besitzen: Fermentierte Granatapfel-Polyphenole sorgten für eine Rückbildung der Leukämiezellen zu gesunden Zellen (Redifferenzierung) oder trieben sie in den programmierten Zelltod (Apoptose) (Kawaii und Lansky, 2004).

Lungenkrebs

In zwei Studien aus dem Jahr 2007 reduzierte der gefriergetrocknete Granatapfelsaft bei Mäusen mit Lungenkrebs die Tumormasse um 62 % (nach 140 Tagen) und 66 % (nach 240 Tagen) im Vergleich zur Kontrollgruppe. An humanen Lungenkrebszellen wurden ähnliche Effekte festgestellt, wobei gesunde Zellen nicht beeinträchtigt wurden (Khan et al., 2007a und b).

Blasen- und Dickdarmkrebs

Beide Organe kommen mit erhöhten Konzentrationen an Granatapfelpolyphenol-Metaboliten in Kontakt, da deren Ausscheidung über Darm und Nieren erfolgt (Tomás-Barberán et al., 2016). Sogar das Wachstum von Krebsstammzellen des Dickdarms konnte durch Urolithine gehemmt werden (Núñez-Sánchez et al., 2016).

Curcumin aus der Curcumawurzel

Abb. 3: Antikanzerogene Wirkungsweisen von Curcumin (nach: Aggarwal et al., 2003)
Abb. 3: Antikanzerogene Wirkungsweisen von Curcumin (nach: Aggarwal et al., 2003)

Curcumin (Diferuloylmethan), Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin bilden die Gruppe der Curcuminoide und stammen aus der Gelbwurz (Curcuma longa), die traditionell in der indisch-südostasiatischen Küche als Gewürz verwendet wird. Sie sind auch die farbgebende Komponente des Currypulvers. In den asiatischen Ländern wird Curcumin auch als natürliches Heilmittel bei Entzündungen und Leber- sowie Magen-Darmproblemen eingesetzt. Curcumin zählt zu den am besten untersuchten Naturstoffen: Über 9000 präklinische und klinische Studien widmeten sich bislang der Erforschung dieses natürlichen Heilmittels.

Curcumin gegen Krebs

Aufgrund vielfältiger Mechanismen kann sich Curcumin bei Krebserkrankungen und deren Prävention positiv auswirken (s. Abb. 3). Die antikanzerogene Wirkung von Curcumin ist darauf zurückzuführen, dass es die Proliferation verschiedener Krebszellen verhindert. Außerdem hemmt es die Transkriptionsfaktoren NF-kappaB, AP-1 und Egr-1 und die Produktion von COX2, LOX, NOS, MMP-9, uPA, TNF-alpha sowie von Chemokinen, Zelloberflächen-Adhäsions-Molekülen, Cyclin D1, von Kinasen wie JNKs und Tyrosin- und Serin-/Threonin-Kinasen und von Wachstumsfaktoren wie EGFR und HER2, die auf verschiedenste Arten in Zellsignalwege eingebunden sind. Curcumin stärkt das antioxidative Schutzsystem und wirkt über die Hemmung von NF-kappaB entzündungshemmend. Außerdem wird vermutet, dass es nicht nur die Tumorbildung, sondern auch die Metastasierung von Tumoren verhindern kann (Aggarwal et al., 2003).

Studien mit Curcumin zeigen, dass bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis Darmpolypen als Darmkrebsvorstufe deutlich reduziert wurden (Giardiello et al., 2006). Curcumin bremst die Bildung von Brustkrebsmetastasen und ist besonders wirkungsvoll in Kombination mit Paclitaxel (Aggarwal et al., 2005). Außerdem hemmt es in aggressiven Krebszellen das Enzym Glyoxalase-1, das linksdrehende Milchsäure herstellt, und senkt dadurch die Milchsäure-Produktion von Krebszellen (Santel et al., 2008). Milchsäure schützt den Tumor und treibt die Metastasierung voran.

Bioverfügbarkeit von Curcumin

Trotz einer extrem großen Anzahl präklinischer Studien gewinnt Curcumin erst in den letzten Jahren klinisch an Bedeutung. Der Grund dafür: Curcuminoide sind zwar sehr wirkungsvolle Moleküle, aber sie haben eine sehr geringe Bioverfügbarkeit und unterliegen einer sehr schnellen Metabolisierung in der Leber. Daher ist es nicht leicht, klinisch wirkungsvolle Wirkspiegel zu erreichen – und nur die klinische Wirkung zählt, nicht die Zellkultur.

Curcumin ist ein fettlösliches Molekül, das am besten in Kombination mit einer fetthaltigen Mahlzeit aufgenommen werden sollte, wie es in Indien und im Ayurveda üblich war. In Fett gelöste Curcumin-Verbindungen werden so über die Lymphe resorbiert, gelangen erst über den Ductus thoracicus ins Blut und umgehen die rasche Metabolisierung in der Leber. Nimmt man Curcumin dagegen nur mit Wasser ein, geht die Bioverfügbarkeit gegen null.

In manchen Produkten wird das fettlösliche Curcumin-Molekül in chemische Emulgatoren wie z. B. Polysorbat 80 eingebettet, wobei der Curcuminanteil gering ist. Diese Kombination zu sogenannten Micellen bewirkt, dass die Moleküle nach außen hin wasserlöslich sind. Diese Verbindungen werden nicht in die Lymphe aufgenommen, sondern direkt über den Darm ins Blutsystem. Über die Pfortader gelangen sie direkt in die Leber, wo sie metabolisiert werden. Sie erreichen nach 1 Stunde ihre Höchstkonzentration, die aber danach schnell wieder abfällt. Diese Mechanismen erklären auch, warum trotz der hohen beworbenen Bioverfügbarkeit dieser Curcumin-Formulierung (Schiborr et al., 2014) die Wirkungen in den durchgeführten Studien zu wünschen übrigließen (Dützmann et al., 2016; Kocher et al., 2016; s. Tab. 1 und 2).

Eine Tierstudie zeigte, dass durch den Emulgator Polysorbat 80 Entzündungen im Darm begünstigt werden. Dadurch wurde die Entwicklung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und des Metabolischen Syndroms gefördert. Neben der Veränderung der Darmflora bewirkten die Emulgatoren, dass der Abstand zwischen Darmbakterien und Darmepithel, der durch eine Schleimschicht gewahrt wird, reduziert wurde (Chassaing et al., 2015). Ob diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragbar sind, ist noch unklar.

Häufig wird zur Steigerung der Bioverfügbarkeit von Curcumin auch ein Piperin-Pfefferextrakt eingesetzt. Die wichtigste Bioverfügbarkeitsstudie, in der Curcumin zusammen mit Piperin verabreicht wurde, zeigt bei einer Gabe von 2000 mg Curcumin eine 20-fach höhere Bioverfügbarkeit durch den Piperin-Zusatz (Shoba et al., 1998). Die auf diese Weise erreichten Serumwerte lagen jedoch weit unter den Werten, die z. B. durch das Curcumin-Phospholipid erreicht wurden (s. Tab. 2). Der größere Nachteil: Piperine hemmen die CYP-Entgiftungsenzyme (Phase I und Phase II) und somit auch den Medikamentenstoffwechsel (Atal et al., 1985; Bhardwaj et al., 2002; Franceschi et al., 2015; Gurley et al., 2012). Auch hier erfolgt die Resorption über den Darm und die Pfortader.

Der Absorptionsweg über die Lymphe ist der gleiche, den die ayurvedische Medizin und Küche mit ihrer in Ghee gelösten Curcumin-Galenik seit Jahrtausenden praktizieren. Daher ist die Kombination von Curcumin mit einem Phospholipid zu einem Komplex sehr sinnvoll: Curcumin als Curcumin-Phospholipid-Komplex erreichte in einer doppelblinden, randomisierten Studie eine 29-mal höhere Bioverfügbarkeit als herkömmliches Curcumin (Cuomo et al., 2011). Durch die Komplexierung mit natürlichen Phospholipiden kann das Curcumin Zellmembranen überwinden und in das Zellinnere gelangen. Da aber die Bioverfügbarkeit von Curcumin je nach Zubereitungsform und Studiendesign (mit oder ohne Mahlzeit, Art der Mahlzeit etc.) extrem variieren kann, sind allein klinische Wirksamkeitsbelege für Curcumin-Präparate entscheidend.

Curcumin-Phospholipid-Komplex – die wirkungsvollste klinisch erprobte Form von Curcumin

Bis Oktober 2016 belegen bereits 24 positive klinische Studien an über 1800 Patienten die klinische Wirksamkeit des Curcumin-Phospholipid-Komplexes: Diese Studien zeigen vielseitige positive Effekte bei Entzündungen und Schmerzen, Arthrose, diabetischer Mikroangiopathie, Augenerkrankungen (zentrale seröse Chorioretinopathie, diabetische Retinopathie, Autoimmun-, Herpes- und Uveitis anderen Ursprungs) und gutartiger Prostatavergrößerung. Zudem wirkt komplementär eingesetztes Curcumin-Phospholipid stark abmildernd auf Nebenwirkungen von Chemo- und Strahlentherapie (Allegri et al., 2010; Appendino et al., 2011; Belcaro et al., 2010a, 2010b, 2014a; Di Pierro et al., 2013; Ibrahim et al., 2010; Kowluru und Kanwar, 2007, Ledda et al., 2012; Mazzolani, 2012; Mazzolani und Togni, 2013; Steigerwalt et al., 2012).

Der Curcumin-Phospholipid-Komplex erreichte in einer Doppelblindstudie eine deutliche Verbesserung der Schmerzsymptomatik, des Entzündungsgeschehens und der Beweglichkeit bei Arthrose. Durch die Einnahme von täglich 1 g Curcumin-Phospholipid-Komplex (entspricht 200 mg Curcumin) sank der WOMAC-Score, der Schmerzen, Steifheit und Bewegungseinschränkung der Betroffenen misst, um 58 %. Die Gehstrecke verlängerte sich von 76 m auf 332 m, der CRP-Wert sank von 168 auf 11,3 mg/L (Belcaro et al., 2010a). Die Studie wurde mit 100 Patienten über acht Monate fortgeführt – mit weiter sehr guten Ergebnissen (Belcaro et al., 2010b). Besonders vorteilhaft bei Patienten mit Arthrose ist die kombinierte Gabe mit Glucosamin (Belcaro et al., 2014a). Die Einnahme von 2 g Curcumin-Phospholipid-Komplex zeigte zudem eine vergleichbar starke Schmerzlinderung wie 1 g Paracetamol. Hierfür scheint die antientzündliche Curcumin-Wirkung verantwortlich zu sein (Di Pierro et al., 2013).

Curcumin im Phospholipid-Komplex scheint auch eine neurobiologische Wirkung zu besitzen, etwa bei peripherer Neuropathie und bei Depressionen (Franceschi et al., 2015). Ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Depressionen sind chronische Entzündungen (Berk et al., 2013). Belcaro und Mitarbeiter (2014a) stellten auch eine signifikant verbesserte allgemeine Stimmungslage fest. Diese Beobachtung stimmt mit einer Reihe weiterer Studienergebnisse überein, die auf einen positiven Effekt von Curcumin bei Depressionen hinweisen (Kulkarni et al., 2009).

In einer Studie mit 160 Krebspatienten konnten die Nebenwirkungen einer Chemo- oder Strahlentherapie durch die Gabe des Curcumin-Phospholipid-Komplexes stark abgemildert werden (Belcaro et al., 2014b). In einer anderen Studie verbesserte Curcumin-Phospholipid die Wirksamkeit des Medikamentes Oxaliplatin, jedoch ohne dessen Wirkmechanismus zu beeinträchtigen (Howells et al., 2011). Bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) wurde durch täglich 2 g Curcumin-Phospholipid über sechs Monate bei vier der 21 Teilnehmer (20 %) eine Reduktion der absoluten Lymphozytenzahl um mehr als 20 % erreicht (Golombick et al., 2015). Gleichzeitig zeigt dieses Ergebnis, dass Curcumin kein Krebs-Heilmittel ist, sondern komplementär eingesetzt werden sollte.

Die in klinischen Studien nachgewiesenen antientzündlichen, schmerzlindernden und stimmungsaufhellenden Wirkungen des Curcumin-Phospholipids, die bei bester Verträglichkeit eintreffen, machen es zur sinnvollen Ergänzung der klassischen Krebstherapien.

Eine weitere, sehr vielversprechende Curcumin-Formulierung ist das Longvida®-optimierte Curcumin. Anhand der SLCP™-Technologie (Solid Lipid Curcumin Particle) wird Curcumin in eine optimierte lipophile Matrix eingebettet. Auf diese Weise wird die Bioverfügbarkeit des Curcumins mindestens 65-fach erhöht und es gelangt als freies Curcumin über die Lymphe in die Blutbahn, wo es auch besonders lange verbleibt. So kann es als erste Curcumin-Formulierung nachweislich die Blut-Hirn-Schranke passieren (Gota et al., 2010). Erste Doppelblind-Studien zeigen, dass schon eine tägliche Einmaldosis positive Effekte auf Stimmung und geistige Leitungsfähigkeit bei Menschen ausüben kann (Cox et al., 2015).

Brokkoli-Sulforaphan gegen Krebs

Abb. 4: Antikanzerogene Wirkungen von Sulforaphan (verändert nach: Zhang und Tang, 2007)
Abb. 4: Antikanzerogene Wirkungen von Sulforaphan (verändert nach: Zhang und Tang, 2007)

Ein weiteres Beispiel für einen sekundären Pflanzenstoff mit krebsprotektiven Wirkungen sind Sulforaphan und Glukosinolate aus Brokkoli. Brokkoli enthält Glukoraphan, das durch das Enzym Myrosinase in Sulforaphan umgewandelt wird. In zahlreichen Studien konnten durch den Einsatz von Sulforaphan allein oder in Kombination mit anderen Naturstoffen oder Medikamenten bereits viele gesundheitsförderliche Effekte nachgewiesen werden, u. a. eine Antikrebswirkung. Diese beruht unter anderem auf einer Beeinflussung von Zellzyklus, Apoptose, Entzündungsgeschehen, antioxidativer Abwehr und Zellsignalwegen über epigenetische Mechanismen. Chemopräventive Wirkungen von Sulforaphan sind für die Reduzierung der Tumorgröße, für eine Zunahme des kontrollierten Zelltods in Krebszellen sowie für die Unterbrechung von Signalwegen in der Mikroumgebung des Tumors nachgewiesen (Atwell et al. 2015).

Die Arbeitsgruppe um Ingrid Herr (Universitätsklinikum Heidelberg und DKFZ) untersucht seit 2007, wie Tumorstammzellen in ihrer Ausbreitung gehemmt werden können. Die Wissenschaftler entdeckten, dass durch Sulforaphan der Stoffwechselweg unterbrochen werden kann, der Tumorstammzellen für eine Chemotherapie unschädlich macht – der NF-kappaB-Signalweg. Durch den Einsatz von Sulforaphan konnten sowohl das Tumorwachstum als auch die Bildung von Metastasen gehemmt werden. In einer ihrer Studien wurde gezeigt, dass Sulforaphan tumorauslösende Pankreaszellen angreift, indem es die Bindung von NF-kappaB hemmt und die Apoptose induziert. Sulforaphan wirkte stärker als das Chemotherapeutikum Gemcitabin (Kallifatidis et al., 2009).

Sulforaphan hat auch in Kombination mit anderen Zytostatika eine zytotoxische Wirkung gegenüber Tumorstammzellen aus Pankreas und auch Prostata, wobei Sulforaphan die Wirkung der Zytostatika sogar verstärkt. Auch in diesem Fall wirkt Sulforaphan über eine Hemmung des NF-kappaB-Signalweges (Kallifatidis et al., 2011; Rausch et al., 2010).

Neben der Hemmung von NF-kappaB gibt es weitere Mechanismen, über die Sulforaphan bei Prostatakrebs protektive Effekte auslöst. In einer Studie an Prostatakrebszellen (Khurana et al., 2016) wurde gezeigt, dass Sulforaphan eine Hormonblockade sinnvoll unterstützen kann. Durch die zeitgleiche Behandlung der Zellen mit Sulforaphan und Anti-Androgenen (Bicalutamid, Enzalutamid) wurde die antiproliferative Wirkung der Anti-Androgene verstärkt und die Expression des PSA-Gens vermindert. Auch die Migration der Prostatakrebszellen wurde so reduziert. Sulforaphan senkte zudem die vorhandenen Androgen-Rezeptoren.

Hemmstoffe von HDACs (Histondeacetylasen) sind epigenetische Regulatoren und können auf diese Weise Einfluss auf die Entwicklung von Prostatakrebs nehmen. Mehr als 20 HDAC-Hemmstoffe werden mittlerweile in klinischen Studien genauer überprüft, vier wurden sogar bereits in den USA für diverse Krebsarten zugelassen. Auch bei Sulforaphan handelt es sich um einen vielversprechenden HDAC-Hemmstoff (Ganai, 2016).

Sulforaphan schwächt außerdem Merkmale ab, die für Prostatakrebs-Stammzellen kennzeichnend sind, und hemmt die Expression von c-Myc, einem onkogenen Transkriptionsfaktor. C-Myc ist ein wichtiges Zielprotein für Sulforaphan, um die Entstehung von Prostatakrebs zu verhindern (Vyas et al., 2016).

In einer klinischen Studie erhielten 20 Patienten mit wiederkehrendem Prostatakrebs täglich einen Extrakt aus Brokkolisprossen mit ca. 35 mg Sulforaphan über maximal 20 Wochen. Bei sieben Studienteilnehmern führte die Behandlung zu einem Absinken der PSA-Werte um 3-20 %, bei einem weiteren sogar um ≥ 50 %. Bei Betrachtung aller Teilnehmer reduzierte sich die PSA-Verdopplungszeit signifikant von 6,1 Monaten vor der Behandlung auf 9,6 Monate während der Behandlung (Alumkal et al., 2015).

Aufgrund ihrer Laborversuche empfiehlt Prof. Herr beim Menschen eine Dosis von 0,36 mg Sulforaphan pro kg Körpergewicht. Das sind 25 mg Sulforaphan täglich bei einem 70 kg schweren Menschen. Zur Krebsprävention sollte dies sicherlich völlig ausreichen. In laufenden Pilotstudien an Krebspatienten werden jedoch deutlich höhere Dosen von 90 mg Sulforaphan eingesetzt. Krebsmedikamente auf Basis von Sulforaphan sind bereits in der klinischen Erprobung.

Bioverfügbarkeit von Sulforaphan

Bei der Zubereitung von Brokkoli wird dieser üblicherweise gekocht, wodurch die Myrosinase, die das enthaltene Glukoraphan in das bioaktive Sulforaphan umwandelt, inaktiviert wird. Auch bei handelsüblichem, tiefgefrorenem Brokkoli, der vor dem Einfrieren blanchiert wird, wurde bereits die Myrosinase inaktiviert. Nach der empfohlenen Zubereitung ist schließlich so gut wie keine Aktivität mehr vorhanden (Dosz und Jeffery, 2013). Um die Sulforaphan-Ausbeute zu erhöhen, kann man einen einfachen Trick anwenden: Isst man zu gekochtem Brokkoli ein Gemüse, das ausreichend aktive Myrosinase enthält (z. B. Meerrettich, Wasabi, rohe Brokkolisprossen), kann durch diese auch das Glukoraphan aus dem Brokkoli zu Sulforaphan umgesetzt und die Sulforaphan-Absorption aus Brokkoli deutlich erhöht werden (Cramer und Jeffery, 2011).

Rohe Brokkolisprossen enthalten zudem 10- bis 100-mal mehr Glukoraphan (Fahey et al., 1997) als Brokkoligemüse (ca. 55 mg in 500 g) (Herr und Büchler, 2010). Besonders reich an Glukoraphan und Sulforaphan sind auch die Samen besonderer, alter Brokkolisorten. Hier ist noch nicht einmal das Sprossen notwendig, sondern bereits das Zermahlen der Samen setzt Myrosinase frei, die große Mengen an Sulforaphan bildet.

Synergie von Pflanzenstoffen gegen Prostatakrebs

Auf dem Krebskongress der American Society for Clinical Oncology (ASCO) wurde 2013 eine bedeutende Studie vorgestellt, die die kombinierte Wirkung von Granatapfel, Curcumin, Brokkoli und Grüntee als Nahrungsergänzungsmittel auf Männer mit Prostatakrebs untersuchte (Thomas et al., 2013). In der Doppelblind-Studie nahmen 203 Prostatakrebspatienten, die unter "aktiver Überwachung" (active surveillance) standen oder bereits nach einer erfolglosen Primärtherapie erneut erhöhte PSA-Werte zu verzeichnen hatten, über sechs Monate entweder ein Placebo oder ein polyphenolreiches Extrakt aus Granatapfel, Grüntee, Brokkoli und Kurkuma ein. Während sich im Median der PSA-Wert in der Polyphenol-Gruppe nach sechs Monaten durchschnittlich um nur 14,7 % erhöhte, waren es in der Placebo-Gruppe 78,5 %. Am Ende der Studie konnten in der Polyphenol-Gruppe 61 Studienteilnehmer (46 %) einen stabilen oder sogar geringeren PSA-Wert aufweisen, während dies in der Placebo-Gruppe bei lediglich 9 Personen (14 %) der Fall war. In der Gruppe mit dem polyphenolreichen Nahrungsergänzungsmittel konnten 114 Studienteilnehmer (92,6 %) das bisherige nebenwirkungsfreie Verfahren fortführen, während das nur auf 38 Teilnehmer (74 %) der Placebo-Gruppe zutraf. Nebenwirkungen traten keine auf.

Sinnvoll und synergistisch wirken auch eine fettarme pflanzliche Ernährung, regelmäßige Bewegung und Entspannung, wie zahlreiche neue Lebensstil-Interventionsstudien zeigen (Frattaroli et al., 2008; Hébert et al., 2012; Ornish et al., 2008a, 2008b, 2013; Saxe et al., 2001, 2006).

Antioxidative und entgiftende Effekte über Nrf2

Ebenso wie die antientzündlichen Wirkungen von Granatapfel-Polyphenolen, Curcuminoiden und Sulforaphan weit oben in der Entzündungskaskade an NF-kappaB ansetzen, erfolgen auch ihre antioxidativen Effekte vorwiegend indirekt durch die Stärkung der körpereigenen antioxidativen Schutzmechanismen.

Ein zentraler Ansatzpunkt aller drei Wirkstoffe ist der Transkriptionsfaktor Nrf2 (nuclear factor erythroid-2-related factor 2), der im Menschen die Abschreibung von mehr als 500 Genen auslöst. Nrf2 schützt die Zellen, indem es Entgiftungsprozesse auslöst. Diese bewirken die Ausscheidung organischer Xenobiotika und giftiger Metalle. Über die Effekte von mehr als zwei Dutzend Genen löst Nrf2 koordinierte antioxidative Mechanismen aus. Außerdem wirkt es antiinflammatorisch, stimuliert die Entwicklung von Mitochondrien oder verbessert deren Funktion und stimuliert die Zellautophagie zur Entfernung giftiger Proteinaggregate und defekter Zellorganellen.

Nrf2 wird auch durch andere gesundheitsfördernde Faktoren erhöht, etwa durch Hormesis (niedriggradiger oxidativer Stress), Bewegung und Kalorienrestriktion. Sowohl in Tierstudien als auch in humanen Studien wurde gezeigt, dass nach oben reguliertes Nrf2 bei vielen chronischen, entzündlichen Erkrankungen präventiv und/oder therapeutisch wirken kann. Dazu zählen z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Lungenerkrankungen, Erkrankungen mit toxischen Leberschäden, Krebs(-prävention), Diabetes/Metabolisches Syndrom/Adipositas, Blutvergiftung, Autoimmunerkrankungen sowie chronisch entzündliche Darmerkrankungen.

Auch die gesündesten Ernährungsweisen enthalten zahlreiche Nährstoffe, die Nrf2 steigern. Dazu zählen die traditionelle mediterrane Ernährung sowie die ursprüngliche Ernährung auf der japanischen Insel Okinawa; beides pflanzenreiche Ernährungsweisen, wie auch bereits die Ernährung der Urmenschen. In unserer modernen Ernährung sind solche Nährstoffe Mangelware. Nrf2 soll neben der Lebensspanne auch die Gesundheitsspanne verlängern. Das ist vor allem für diejenigen unter uns wichtig, die regelmäßig giftigen Stoffen ausgesetzt sind (Pall und Levine, 2015).

Zusammenfassung: Sekundäre Pflanzenstoffe gegen Krebs

Auch die besten Nahrungsergänzungsmittel werden nicht in der Lage sein, eine Krebserkrankung zu heilen. Als Teil eines ganzheitlichen Ansatzes können natürliche Zellregulatoren dagegen ihre beste Wirkung entfalten und insbesondere die Entstehung und Behandlung von Krebserkrankungen positiv beeinflussen. Als besonders wirkungsvoll haben sich dabei Granatapfel-Polyphenole, Curcumin aus der Gelbwurz und Sulforaphan aus Brokkoli erwiesen. Ihre Wirkung beruht dabei insbesondere auf der Beeinflussung von Zellsignalwegen.

Granatapfel-Polyphenole wirken vor allem gegen hormonabhängige Krebserkrankungen wie Prostata- und Brustkrebs besonders günstig. Sie wirken anti-östrogen, mildern darüber hinaus über die Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB Entzündungen und oxidativen Stress, die z. B. bei Prostatakrebs eine entscheidende Rolle spielen, hemmen das Tumorzellwachstum und die Tumorgefäßneubildung und sorgen für eine Redifferenzierung oder Apoptose von Krebszellen. Die Wirkungen sind dabei für eine Tagesdosis von etwa 600 mg Granatapfel-Polyphenolen pro Tag nachgewiesen. Fermentierte Granatapfelpolyphenole sind im Organismus besser wirksam.

Curcumin wirkt auf eine Vielzahl von Zellsignalwegen und Transkriptionsfaktoren ein und bremst auf diese Art unter anderem das Wachstum von Krebszellen. Besonders gut verfügbar und klinisch belegt ist Curcumin als Phospholipidkomplex. Hier haben sich je nach Indikation Curcumin-Dosen ab 200 mg (1000 mg Curcumin-Phospholipid) pro Tag in 24 klinischen Studien als wirksam erwiesen.

Brokkoli-Sulforaphan beeinflusst Zellzyklus, Apoptose, Entzündungsgeschehen, antioxidative Abwehr und allgemein Zellsignalwege über epigenetische Mechanismen und wirkt so gegen Krebs. Um das Sulforaphan für den Körper verfügbar zu machen, ist das Enzym Myrosinase erforderlich, das z. B. in Meerrettich, Wasabi, rohen Brokkolisprossen und den Samen bestimmter alter Brokkolisorten enthalten ist. Brokkolisamen und rohe Brokkolisprossen sind selbst reich an Glukoraphan und Sulforaphan. Die im Brokkoligemüse enthaltene Myrosinase wird durch Kochen bzw. Blanchieren inaktiviert. Präventiv sind Dosierungen von 10-25 mg sicher ausreichend. Eine wirkungsvolle Dosierung bei Krebs ist bislang noch nicht festgelegt.

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