Granatapfel-Polyphenole hemmen Prostatakrebs

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Wirksamkeit auf allen Stufen der Kanzerogenese macht Granatapfel zur sinnvollen Ergänzung in der Krebstherapie

Granatapfelpolyphenole zeigten in in vitro, in vivo und in klinischen Studien eine überzeugende Hemmung der Kanzerogenese (Initiation, Promotion, Progression), des Wachstums und der Invasion durch antiangiogenetische, redifferenzierende, antiproliferative und proapoptotische Effekte. Hierfür verantwortlich ist das natürliche Zusammenspiel der antiinflammatorischen, antioxidativen, anti-östrogenen Polyphenole, die das Immunsystem, das Epigenom und die Zellsignalwege modulieren. Dabei finden keine Veränderungen der Androgen- oder Östrogen-Spiegel statt.

Neben einer Vielzahl präklinischer Studien gibt es bislang eine kontrollierte klinische Langzeit-Studie mit Prostatakrebspatienten, die eine durchschnittliche Vervierfachung der PSA-Verdopplungszeit über eine Behandlungszeit von 56 Monaten ergab. Besonders interessant sind neue präklinische Ergebnisse, die auf mögliche Synergieeffekte mit Hormonablation, Chemo- und Strahlentherapie bei der Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms hinweisen. Zu beachten sind Unterschiede in Bezug auf Qualität, Stabilität und Gehalt der Polyphenole von Granatapfelprodukten, wobei fermentierte Granatapfelpolpyhenole eine höhere Bioaktivität und Bioverfügbarkeit aufweisen. Insbesondere werden neue Wirkmechanismen in Bezug auf die Hemmung von CYP-Enzymen, die mögliche Konzentrationsteigerung von 3ß-Adiol (antiproliferativer Östrogenrezeptor-ß-Agonist) und Aktivierung des antiproliferativen Östrogenrezeptors beta sowie eine Antagonisierung des proliferativen Östrogenrezeptors alpha durch Granatapfelpolpyhenole vorgestellt.

Durch die vielseitigen positiven, in klinischen Studien belegten Wirkungen von Granatapfelpolyphenolen gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes ergibt sich eine Möglichkeit, dem unter Hormonentzugstherapie erhöhten Risiko für diese Erkrankungen entgegenzuwirken.

Prostatakrebs ist mit 25 % aller auftretenden Tumore die häufigste Krebsart bei Männern in Deutschland – vor Darm- und Lungenkrebs. Das Prostatakarzinom ist meistens ein typisches, langsam wachsendes Alterskarzinom. Daher ist es besonders wichtig, die Zeit zur Metastasierung zu verlängern, so dass der Patient möglichst lange eine hohe Lebensqualität genießen kann und nicht an seinem Prostatakrebs, sondern mit seinem Prostatakrebs verstirbt. Hier bieten Lifestylemaßnahmen wie regelmäßige, am besten auch intensive Bewegung und Ernährungsmaßnahmen einen vielversprechenden Ansatz.

Nicht nur Betroffene mit ‚low risk‘ Karzinomen, die sich für ‚active surveillance‘ (aktives Beobachten) entschieden haben, sondern auch Männer mit PSA-Rezidiven nach Primärtherapie wünschen häufig ihren Gesundheitszustand aktiv durch Veränderungen ihrer Lebens- und Ernährungsweise zu verbessern. Granatapfelpolyphenole verfügen hierbei über vielseitige antikanzerogene Wirkmechanismen. 
Antikanzerogene Wirkungsweisen von Granatapfel-Polyphenolen
Antikanzerogene Wirkungsweisen von Granatapfel-Polyphenolen

Effekte von Granatapfel-Polyphenolen auf das Krebsgeschehen

  1. Verringerung von Tumorproliferation und -invasion durch Granatapfelsaft und fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole (Kim et al., 2002; Malik et al., 2005; Toi et al., 2003; Seeram et al., 2004; Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005a und b; Pantuck et al., 2006, Afaq et al., 2005; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b)
  2. Erhöhung der Apoptoserate von Tumorzellen durch Granatapfelsaft und fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole, vermittelt durch Kaspasen und mitochondriale Signalwege (Albrecht et al., 2004; Kim et al., 2002; Settheetham und Ishida, 1995; Seeram et al., 2005; Larrosa et al., 2005, Pantuck et al., 2006)
  3. Förderung der Redifferenzierung von Krebszellen durch fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole (Kawaii und Lansky, 2004)
  4. Hemmung proliferativer, prokanzerogener Signalwege durch Phosphorylierungshemmung der MAP-Kinasen, c-met- und Akt-Kinase sowie Aktivierungshemmung von mTOR (Afaq et al., 2005a und b; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b; Malik et al., 2005)
  5. Regulation des Zellzyklus durch Arretierung in der G0-G1 Phase, Induktion der Gene p21 und p27Kip1, Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der zyklin-abhängigen Kinasen durch gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt (Afaq et al., 2005a und b; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b; Malik et al., 2005)
  6. Blockade prokanzerogener Enzyme: Matrix-Metalloproteasen (Ahmed et al., 2005), Aromatase, 17-ß-Hydroxysteroiddehydrogenase (Kim et al., 2002), Ornithindecarboxylase (Afaq et al., 2005b), CYP-Enzymen (Faria et al., 2007)
  7. Verminderung der Neoangiogenese (Toi et al., 2003; Sartippour et al., 2008)
  8. Regulation und Hemmung von entzündlichen Prozessen durch Hemmung von COX-2, NF-kappaB, TNF-alpha und Proteinkinasen wie MAPK (Shukla et al., 2008 b; Khan et al., 2007a und b, Syed et al., 2006; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005a und b; Schubert et al., 2002)
  9. Zellschutz gegenüber freien Radikalen durch antioxidative Wirkung und deutliche Erhöhung des Gesamt-Antioxidantien-Status, insbesondere des Pools an NO und reduziertem L-Glutathion (Rosenblat et al., 2006; Aviram et al., 2004; Pantuck et al., 2006)
  10. Bindung von potentiell prokanzerogenen Metallen und Bildung von Metall-Polyphenol-Komplexen mit Anti-Krebswirkung (Kulkarni et al., 2007; Azmi et al., 2006; Malik et al., 2003; Hadi et al., 2007)
  11. Antiöstrogene Wirkung auf proliferativen Östrogenrezeptor ER-alpha (Larrosa et al., 2006), antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebszellen (Kim et al., 2002)
  12. Möglicherweise Steigerung des antiproliferativen Östrogenrezeptor-ß-Agonisten 3ß-Adiol durch Cyp-7B1-Hemmung (in vitro) mit fermentierten Granatapfelsaft-Polyphenolen.
  13. Herabregulierung der Expression androgen-synthetisierender Enzyme und des Androgenrezeptors (Malik et al., 2005, Hong et al., 2008)
  14. Wahrscheinliche Synergieeffekte mit Chemo- und Strahlentherapie durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung und Durchbrechung der Apoptoseresistenz von Tumorzellen

Wirkungen beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

Die zunehmende Androgen-Unabhängigkeit von Prostatakarzinomen unter Hormonblockade stellt ein großes therapeutisches Problem dar und führt zur Entstehung besonders aggressiver Karzinome. Die Androgen-Unabhängigkeit ist oft Folge eines mutierten, hypersensitiven oder überexprimierten Androgenrezeptors und einer verstärkten Bildung von Enzymen, die in der Krebszelle aus Cholesterin Androgene synthetisieren. 

Wirkung der Granatapfelpolyphenole im hormonrefraktären Stadium:

  • Drosselung der Expression des in diesem Stadium häufig überexprimierten Androgenrezeptors (Malik et al., 2005; Hong et al., 2008).
  • Verringerung der Bildung von Androgensynthese-Enzymen in hormonrefraktären Krebszellen (Hong et al., 2008).
  • Senkung der intrazellulären Cholesterinspiegel (Fuhrman et al., 2005) und damit den Ausgangsstoff für die gesteigerte Androgen-Biosynthese. 
  • Fermentierte Granatapfelpolyphenole: Hemmung des Wachstums hormonrefraktärer PC-3-Prostatakarzinome in vivo und antiproliferative und antiinvasive Wirkung in vitro bei hormonrefraktären PC-3 und DU145-Prostatakarzinomzellen (Albrecht et al., 2004).

Die antiinflammatorische Wirkung der Granatapfelpolyphenole (Hemmung von NF-kappaB, COX-2, TNF-alpha und Metalloproteasen) ist in diesem Stadium besonders wichtig.

Verlängerung der PSA-Verdopplungszeit in klinischen Studien

Eine doppelblinde, randomisierte Studie (Pantuck et al., 2012) demonstriert die Wirksamkeit von Granatapfel-Polyphenolen bei Prostatakrebs: 104 Prostatakrebspatienten wurde nach erfolgloser Primärtherapie (PSA-Rezidiv) Granatapfel-Extrakt mit einer täglichen Dosis Granatapfel-Polyphenole von 600 mg verabreicht und der PSA-Verdopplungszeitraum beobachtet. In der Studie hatten die Teilnehmer im Schnitt ein Alter von 74,5 Jahren und einen Prostatakrebs von mittlerer Aggressivität mit Gleason-Score 7. 

Die PSA-Verdopplungszeit wird immer häufiger als wichtiger Surrogat-Biomarker für die Mortalität beim Prostatakarzinom nach Operation oder Bestrahlung angesehen. Je langsamer der PSA-Wert (Prostataspezifisches Antigen) ansteigt, desto länger ist in der Regel die Lebenserwartung. Schon durch die tägliche Aufnahme von Granatapfel-Extrakt über 6 Monate verlängerte sich die mittlere PSA-Verdopplungszeit von 11,9 auf 18,5 Monate. Bei 43 % der Studienteilnehmer konnte diese Zeitspanne im Vergleich zum Ausgangswert am Beginn der Studie sogar verdoppelt werden, bei 13 % wurden fallende PSA-Werte festgestellt. Signifikante Veränderungen der Testosteronwerte gab es nicht. Metastasen traten bei keinem Teilnehmer auf. 

Als einzige Nebenwirkung berichteten 8 % der Teilnehmer über milde bis mittlere Diarrhö. Zwischen der Einnahme von täglich 600 mg Gesamtpolyphenolen (nach Folin-Ciocalteu als Gallussäure-Äquvalent) des Studien-Granatapfel-Extrakts (Martin et al., 2009) und der dreifachen Menge ergab sich kein signifikanter Unterschied.

Anstieg der PSA-Verdopplungszeit von 15 auf 60 Monate in klinischer Langzeitstudie

In einer zunächst über 33 Monate laufenden, einarmigen klinischen Studie (Pantuck et al., 2006) verlängerte der tägliche Verzehr von einem Glas Granatapfelsaft (570 mg Gesamtpolyphenole nach Folin-Ciocalteu als Gallussäure-Äquivalent) die PSA-Verdopplungszeit von 15 auf 55 Monate – die fast vierfache Zeit. Alle Patienten hatten trotz vorheriger Prostatektomie oder Bestrahlung ein PSA-Rezidiv. 94 % der Teilnehmer hatten einen mittleren Gleason-Score von 5-7 sowie keine nachgewiesene Metastasierung. 

Zum Endpunkt der 33-monatigen Studienzeit nahmen noch 46 Männer an der Studie teil. Bei 83 % bewirkte Granatapfelsaft einen absoluten PSA-Abfall oder eine signifikante Verlangsamung der PSA-Verdopplungszeit. Während die PSA-Verdopplungszeit vor Studienbeginn 15,6 Monate (+/- 10,8 Monate, Median 11,5 Monate) betrug, verlängerte sie sich während der Studie auf 54,7 Monate +/-102 Monate (Median 28,7 Monate, P<0,001). Insgesamt erreichten 16 Patienten (35 %) einen Abfall des PSA-Wertes um durchschnittlich 27 %, 4 davon hatten einen PSA-Abfall über 50 %. Keiner der Studienteilnehmer entwickelte eine Metastasierung in der Studienzeit von 33 Monaten. Eine reine Maskierung des PSA-Werts ist sehr unwahrscheinlich, so hatten bei gesunden Männern ohne Prostatakrebs Granatapfelsaft und Ellagsäure keinen Einfluss auf den PSA-Wert.

In Bezug auf IGF-1, Testosteron, Estradiol, SHBG und Androstenedion (Estradiol-Vorläufer) sowie Dehydroepiandrosteron (DHEA = Vorstufe von Androgenen und Östrogenen) wurden keine Veränderungen zwischen vor und nach Studienintervention in der Pantuck-Studie bei Patienten mit Prostatakrebsrezidiv festgestellt. Pantuck deutet die fehlende Wirkung auf Hormonspiegel als Hinweis darauf, dass die Wirkung von Granatapfel-Polyphenolen in erster Linie nicht hormoneller Natur sei, sondern auf deren antiinflammatorischen und antioxidativen Wirkung beruht. 

Verglichen mit den Ausgangswerten bei Studienbeginn bewirkte das Serum der Krebskranken ex vivo eine 12 %-ige Reduktion des Wachstums von LNCaP-Prostatakrebszellkulturen (84 % Responder) und eine durchschnittliche Erhöhung der Apoptose um 17,5 % (75 % Responder). Bei Patienten, die bis Ende 2008 im Median 56 Monate an der Studie teilgenommen haben, verlängerte sich unter Granatapfelsaft die PSA-Verdopplungszeit sogar auf durchschnittlich 60 Monate (5 Jahre). Der PSA slope fiel dabei im Median um 60 % (Pantuck et al., 2009). Die Studie wird derzeit unter Beteiligung des National Cancer Instituts in verschiedenen Krebszentren in den USA als Phase-3-Studie fortgeführt. Nach Aussage des Sprechers der American Urological Association, Dr. Christopher Amling, legt die Studie nahe, dass Granatapfelsaft nach erfolgloser Behandlung wirksam die Progression von Prostatakrebs verlangsamen kann. Diese Ergebnisse und andere laufende Forschungen dürften eines Tages zeigen, dass Granatapfelsaft auch ein wirksames Mittel zur Vorbeugung von Prostatakrebs ist.

Erhebliche Response-Unterschiede aufgrund der Bioverfügbarkeit

Eine weitere Erkenntnis der Langzeitanalyse waren erhebliche Response-Unterschiede: Eine Untergruppe der Patienten profitierte besonders von der Einnahme des Granatapfels. 83 % waren Responder, jedoch gab es bei der durchschnittlich erreichten PSA-Verdopplungszeit von 55 Monaten eine Schwankungsbreite von ± 102 Monate. Dies zeigt, dass der Saft bei einigen Teilnehmern ganz hervorragend, bei anderen nur mäßig anschlug. 

Die ganz erheblichen interindividuellen Wirkunterschiede (in vivo und ex vivo) sind wohl nicht nur auf eine unterschiedliche Tumorbiologie zurückzuführen, sondern auch auf die individuell sehr unterschiedliche Bioverfügbarkeit der Granatapfelpolyphenole. Auch in Bioverfügbarkeitsstudien wurden erhebliche individuelle Unterschiede festgestellt, die auf die Zusammensetzung der Darmflora zurückgeführt wurden (Cerdá et al., 2004). 

Die Ellagsäure ist der Grundbaustein der Ellagitannine, welche mengenmäßig die wichtigste Gruppe der Granatapfel-Polyphenole darstellen. Das Punicalagin ist das wichtigste Ellagtannin, das nach vollständiger Hydrolyse in drei Ellagsäuremoleküle zerfällt. Die biologische Wirkung des Saftes ist zum Großteil den aglykonen Metaboliten der Darmflora zuzuschreiben, nicht der direkten Wirkung von Polyphenolen im Saft. Als besondere Ellagsäure-Metaboliten sind wahrscheinlich die sogenannten Urolithine von großer Bedeutung.

Östrogene und antiöstrogene Wirkungen

Urolithine, die aus Ellagsäure gebildet werden, haben eine hohe Affinität zum proliferativ wirksamen Östrogenrezeptor alpha und können schon bei sehr niedrigen Konzentrationen antiöstrogen und antiproliferativ wirken (Larrosa et al., 2006). Auch von der Ellagsäure ist eine SERM-artige (Selective Estrogen Response Modifier) Wirkung als Antiöstrogen bekannt (Papoutsi et al., 2005). Mäusen oral verabreichte Urolithine reichern sich vor allem in der Prostata an, gefolgt von Kolon und Darmgewebe. Ihre Xenograft-Prostatakarzinome werden gehemmt. Ellagsäure und noch deutlich wirkungsvoller die Urolithine hemmen in vitro das Prostatakrebszellwachstum (Seeram et al., 2007). 

Hemmung der Androgenrezeptor-Expression und Androgensynthese 

In einer Studie der Universität von Wisconsin (Malik et al., 2005) hemmte ein gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt effektiv das Wachstum von hochaggressiven, hormonrefraktären PC3-Prostatakarzinomzellen und führte zur Apoptose. Bei androgenabhängigen Krebszellen wurde sowohl die Expression des Androgenrezeptors als auch die PSA-Produktion um 90 % gedrosselt. Bei Mäusen wurden antikanzerogene Effekte bereits bei einer für den Menschen verzehrsüblichen Menge erreicht: Der PSA sank deutlich, die Prostatakarzinome wuchsen signifikant langsamer als in der Kontrollgruppe und die mittlere Überlebenszeit verlängerte sich um 50 %. 

Hong und Mitarbeiter veröffentlichten im Mai 2008 folgende neue Perspektiven: In Prostatakrebszellen mit Überexpression des Androgenrezeptors (LNCaP-AR) hemmten Granatapfelpolyphenole die Expression des Androgenrezeptors. In diesen Krebszellen und in besonders aggressiven, hormonrefraktären DU-145-Prostatakarzinomzellen hemmten Granatapfelpolyphenole effektiv die Expression der Schlüsselenzyme der Androgen-Biosynthese. Damit könnten diese auch bei den schwer therapierbaren Androgen-unabhängigen Prostatakarzinomen mit überexprimierten Androgenrezeptor und hochregulierten Androgensynthese-Enyzmen wirksam sein und möglicherweise eine synergistische Kombination mit der Hormonblockade darstellen (Hong et al., 2008). 

Dies ist besonders interessant, weil in metastasierenden Prostatakarzinomen bei chemisch oder chirurgisch kastrierten Männern alle Enzyme, die für die Synthese von Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) aus Cholesterin notwendig sind, verstärkt exprimiert werden. Auf diese Weise können diese Karzinome trotz sehr niedriger Androgen-Blutspiegel überleben (Montgomery et al., 2008). 

Granatapfelsaftpolyphenole haben in einer klinischen Studie eine cholesterinsenkende Wirkung gezeigt (Esmaillzadeh et al., 2006) und senken in Makrophagen intrazellulär die Cholesterin-Spiegel durch verminderte Aufnahme, gesteigerte Ausscheidung und reduzierte Biosynthese (Fuhrman et al., 2005). Damit geht den Krebszellen das für die Androgensynthese essentielle Cholesterin zum Teil verloren. In der Cholesterinsenkung sicherlich wirkungsvoller, aber auch nebenwirkungsreicher sind Statine, die zu einer signifikanten Risikoreduktion für das lokal fortgeschrittene und metastasierende Prostatakarzinom führen (Platz et al., 2006).

Wirkung auf Zellsignalwege, Genexpression und Genregulation

Heute geht man immer mehr davon aus, dass der regelmäßige Verzehr von Obst und Gemüse durch eine Modulation der Zellsignalwege und des Epigenoms vor Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen kann (Milner 2004; Milner, 2006). Auch die Wirkung der Granatapfelpolyphenole ist wohl auf komplexe Synergie-Effekte zurückzuführen: das natürliche Stoffgemisch beeinflusst Zellen und Zellsignalwege. Hierfür reichen vergleichsweise geringe Mengen aus, während für direkte chemische Wirkungen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Gewebe erreicht werden müssen.

So zeigte die Forschergruppe aus Wisconsin in sechs Studien, wie gefriergetrocknetes Granatapfel-Saftextrakt Krebs in vitro und in vivo hemmte, indem es Genregulation, Genexpression sowie vielfältige antikanzerogene Signalwege beeinflusste (Malik et al., 2005; Afaq et al., 2005; Afaq et al., 2005; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b):

  • Hemmung proliferativer, prokanzerogener Signalwege
    • durch Phosphorylierungshemmung von MAP-Kinasen, c-met, Akt-Kinase, Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K),
    • Aktivierungshemmung von mTOR
    • Hemmung von Markern der Zellproliferation (z. B. Ki-67 und PCNA)
  • Hemmung von Markern der Angiogenese (z. B. CD31 und VEGF)
  • Förderung der Apoptose durch Aktivitätssteigerung von Caspasen und Tumorsuppressorgenen (z. B. p53)
  • Regulation des Zellzyklus durch
    • dosisabhängige Arretierung des Zellzyklus in der G0-G1 Phase
    • Induktion der Gene WAF1/p21 und KIP1/p27, dadurch Hemmung zyklin-abhängiger Kinasen und Förderung der Zellregulation und Apoptose
    • Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der zyklin-abhängigen Kinasen (cdk2, cdk4, cdk6)
  • Initiale Hemmung der Entzündungskaskade durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

Die oben genannten Ergebnisse stammen überwiegend aus zwei Studien (Khan et al., 2007a und b), in denen Lungenadenome und -adenokarzinome bei Mäusen erzeugt wurden. Das gefriergetrocknete Granatapfelsaftextrakt reduzierte die Tumormasse im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 140 Tagen um 62 % und nach 240 Tagen um 66 %. An humanen A549-Lungenkarzinomzellen wurden ähnliche Effekte festgestellt, wobei gesunde Zellen nicht beeinträchtigt wurden. 

Wie beschrieben, hemmen Granatapfelpolyphenole die Aktivität vieler proliferativ wirkender Proteinkinasen durch eine Phosphorylierungshemmung. Die Proteinphosphorylierung ist ein sehr wichtiger Kontrollmechanismus in der Signaltransduktion der Zelle. Beim hormonrefraktären Prostatakarzinom ist der PI3K/Akt-Signalweg aktiviert und führt häufig zu einer Phosphorylierung des Androgenrezeptors. Akt ist eine Serin/Threonin-Kinase, die das Überleben, die Proliferation und den Sterbezyklus der Zelle reguliert. McCall et al. (2008) zeigten, dass nur der phosphorylierte Androgenrezeptor mit einer verkürzten Überlebenszeit bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom assoziiert ist. 

Eine andere Studie (Mikhailova et al., 2008) ergab, dass Akt insbesondere unter Hormonblockade unabhängig vom Androgenrezeptor das Überleben der Karzinomzelle ermöglicht. Unter Androgen-Entzug stimuliert die Krebszelle die Akt-Phosphorylierung und Aktivierung, um ihr Überleben auf diesem Androgen-unabhängigen Signalweg sicherzustellen. Granatapfelpolyphenole hemmen sowohl die Akt- als auch die MAPK-Phosphorylierung und damit deren Aktivierung. Dies könnte die Ursache für eine Herabregulation des Androgenrezeptors sein. Granatapfelpolyphenole regulieren die Expression des Androgenrezeptors und androgen-synthetisierender Enzyme herab und fördern bei Proteinkinasen eine Phosphorylierungshemmung sowie in Krebszellen die Apoptose insbesondere über eine NF-kappaB-Aktivierungshemmung. Aufgrunddessen könnte eine Kombination mit der Hormonablation sehr interessante Synergie-Effekte bewirken und die Bildung von Resistenzen verzögern. Dies muss sich noch in der klinischen Praxis bewähren.

Granatapfel-Polyphenole hemmen NF-kappaB und Prostatakrebs-Stammzellen  

Der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB) ist ein zentraler Transkriptionsfaktor, der die Expression von fast 400 verschiedenen proentzündlichen und zum Teil prokanzerogenen Genen reguliert. Die Aktivierung von NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen und ist ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung maligner Krebsstammzellen. Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst. Ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

Die antiinflammatorische Wirkung der Granatapfelpolyphenole erfolgt u. a. über eine Hemmung der COX-2- und der TNF-alpha-Expression, von Metalloproteasen sowie eine Aktivierungshemmung von NF-kappaB (Afaq et al., 2005; Afaq et al., 2005; Syed et al., 2006; Shukla et al., 2008; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Schubert et al., 2002). Dass Granatapfelpolyphenole das androgen-unabhängige Prostatakrebswachstum mittels eines NF-kappaB-abhängigen Mechanismus in vitro und in vivo hemmen und den Übergang in die Hormonrefraktarität verlangsamen, wurde in einer in vivo Studie (Rettig et al., 2008) nachgewiesen.

Insbesondere beim hormonrefraktären Prostatakarzinom geraten NF-kappaB-Inhibitoren zunehmend in den Fokus der Forschung. NF-kappaB ist für die Kanzerogenese des Prostatakarzinoms in jedem Stadium von zentraler Bedeutung und wird umso wichtiger, je weniger Therapieoptionen verbleiben (Nonomura et al., 2008). 

Der Zusammenhang zwischen NF-kappaB-Aktivierung und Therapieresistenz bei Chemo- und Strahlentherapie ist in Studien beobachtet worden. Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) ist nachgewiesen, dass nur eine kleine Untergruppe der AML-Zellen mit einem Stammzell-Immunophänotyp in der Lage ist, Leukämie bei der Übertragung auf NOD/SCID-Mäuse auszulösen. Diese Zellen sind besonders chemo- und strahlenresistent. Diese Leukämiestammzellen wiesen als einzigen Unterschied eine konstitutive Aktivierung von NF-kappaB auf (Griffin, 2001). 

Birnie et al. (2008) verglichen Biopsien von gesundem und bösartigem Prostatagewebe. Genexpressionsprofile von 581 Genen wurden erstellt und die Expressionsmuster mit RT-PCR, Flow-Zytometrie und Immunozytochemie validiert. Ein besonders deutlicher Unterschied war die Hochregulierung von Entzündungsgenen wie Interleukin 6 und NF-kappaB beim Krebsgewebe. Ein Hemmstoff von NF-kappaB zeigte eine gezielte proapoptotische Wirkung auf Krebsstammzellen, während gesunde Stammzellen nicht beeinträchtigt wurden. Die Schlussfolgerung der Studie: NF-kappaB ist ein Hauptfaktor bei der Kontrolle der Apoptoseresistenz von Krebsstammzellen, und damit ein attraktives Ziel für chemopräventive und chemotherapeutische Interventionen. 

Nach einer Studie von Lansky und Kawaii (Kawaii et al., 2004) führten fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole bei HL-60-Leukämiezellen zur Redifferenzierung oder Apoptose. Der reine Frischsaft wies nur eine geringe redifferenzierende Wirkung auf. Die Redifferenzierung bestätigt die oben beschriebenen Zusammenhänge, dass sich normale Leukozyten nur durch NF-kappaB-Aktivierung von Leukämiezellen unterscheiden. 

Granatapfelpolyphenole gegen Brustkrebs

Granatapfelpolyphenole sind auch bei der Behandlung von Brustkrebs ein vielversprechender Ansatz. Fermentierter Granatapfelsaft hemmt nicht nur das Wachstum von Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebszellen (80 % Hemmung bei 50 µg/ml), sondern auch die prokanzerogene Wirkung körpereigenen Östrogens, denn die fermentierten Granatapfelsaft-Polyphenole sind in der Lage, die beiden Schlüsselenzyme Aromatase und 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu blockieren und so die Östrogensynthese im Fettgewebe zu senken. In MCF-7- und MB-MDA-231-Brustkrebszellkulturen hatten dabei die fermentierten Granatapfelsaft-Polyphenole durchwegs die etwa doppelte Wirksamkeit wie frischer Granatapfelsaft (Kim et al., 2002). 

Eine Studie von Dai et al. (2010) beschreibt die Anwendung eines standardisierten Granatapfelextraktes auf eine Brustkrebszelllinie, die überwiegend Stammzelleigenschaften aufweist. Durch Behandlung mit dem Extrakt konnte die Proliferation der Zellen gehemmt und Apoptose ausgelöst werden. Da Krebsstammzellen vermutlich die Ursache für die Entstehung von Brustkrebs sind, scheint die Verwendung von Granatapfelpolyphenolen im Rahmen einer Brustkrebsprävention und -therapie ein geeigneter Ansatz zu sein. Eine amerikanische Forschungsgruppe (Adams et al., 2010) fand heraus, dass der Granatapfelmetabolit Urolithin B schon in geringen Dosen von 2,35 bis 4,7 µmol/l eine antiproliferative Wirkung auf hormonabhängigen Brustkrebs hat und so möglicherweise das Brustkrebsrisiko senken kann.

Auch bei anderen Krebsarten bietet der Granatapfel gesundheitliche Vorteile. So belegen vorklinische Studien ebenfalls günstige Wirkungen gegen Lungen-, Darm- und Hautkrebs.

Mögliche Synergie zwischen Chemo- und Strahlentherapie mit Granatapfel-Polyphenolen durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

Die Radiotherapie ist eine der Säulen der Primärtherapie gegen Prostatakrebs und verursacht eine strahleninduzierte NF-kappaB-Aktivierung, die zu einer Apoptoseresistenz der Krebszellen führen kann. 

Bei Prostatakarzinomen im hormonrefraktären Stadium spielt die palliative Chemotherapie mit Docetaxel eine wichtige Rolle. Eine erhöhte Entzündungsaktivität ist hier ein starker Prädiktor für ausgeprägte Nebenwirkungen, eine geringere Überlebensrate und ein vermindertes Ansprechen auf die Therapie (Charles et al., 2006). Eine Entzündungshemmung könnte die Therapieresultate verbessern und Nebenwirkungen vermindern (Beer et al., 2008). 

Positive Synergieeffekte von Entzündungshemmern und Taxanen sind in präklinischen Studien nachgewiesen (Olsen et al., 2005). Allerdings ist die Kombination von Docetaxel und entzündungshemmenden, höher konzentrierten Granatapfelpolyphenolen nur unter ärztlicher Kontrolle empfehlenswert. Die Inaktivierung von Docetaxel erfolgt über das Enzym CYP3A4 der Cytochrom-P450-Familie, dessen Expression durch Granatapfelpolyphenole möglicherweise reduziert wird. Granatapfelpolyphenole können daher u. U. bei prädisponierten Patienten die Wirkspiegel von Docetaxel erhöhen. 

In einer klinischen Studie von Falsaperla et al. (2005) ergab die Supplementierung mit Ellagsäure, das wichtigste Monomer der Granatapfel-Polyphenole, eine Reduktion der Toxizität und der Neutropenie durch die Chemotherapie mit Vinorelbin und Estramustin bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs. Sicherlich ist die mögliche Synergie von Granatapfelpolyphenolen mit Strahlen- und Chemotherapie noch ein lohnenswertes und wichtiges Forschungsfeld. Denn zum einen dürften Granatapfelpolyphenole die Nebenwirkungen auf gesunde Zellen im Sinne eines Zellschutzes senken, zum anderen wirken sie der Apoptose-Resistenz der NF-kappaB-aktivierten Tumorzellen entgegen und machen sie für Strahlen- und Chemotherapie angreifbar (Jacob et al., 2008). 

Fallbeispiel Synergie Chemo / fermentierte Granatapfelpolyphenole 

Der Patient (geboren 1938) leidet seit dem Jahr 2000 an einem in das Knochenmark metastasierten Prostatakarzinom und erhielt folgende Therapie:

  • Chemo 08/2005–11/05: 25 mg/qm Körperoberfläche Docetaxel plus Avastin (5 mg/kg/KG). 
  • Mäßiger Abfall des PSA-Wertes von 349 auf 235 µg/l
  • Chemo 07/2006–02/2007: 25 mg/qm Körperoberfläche Docetaxel und Avastin (5 mg/kg/KG) plus 20 ml Granatapfel-Elixier (ca. 500 mg Polyphenole). Abfall des PSA-Wertes von 1185 auf 120 µg/l. Danach Erhaltung mit Estramustin/ Etoposid/ Cyclophosphamid und Granatapfel-Elixier.
  • Absetzen von Erhaltungs-Chemo 05/08. Keine weitere Einnahme von Elixier ab 7/2008.
  • Deutlicher Anstieg von PSA 262 µg/l (Juli 08) auf 2208 µg/l (Januar 09). 
  • Neuer Chemo-Zyklus (Docetaxel plus Avastin) und erneute Einnahme von Elixier (10 ml) und Granaprostan (2 x 500 mg). Seit 02/09 auch Einnahme von Citrat-Basenpulver (Knochenstabilisierung, Ausleitung Tumormilchsäure), Colostrum und Enzymen. Deutlich besseres Allgemeinempfinden und Abfall des PSA-Wertes auf 900 µg/l (28.05.2009). 
  • Der Allgemeinzustand des Patienten verschlechterte sich nach einer Lymphadenektomie mit Infektion dramatisch, an deren Folgen er am 12. Juni 2009 leider verstarb.

Tumorzellinvasion

Etwa 90 % aller Krebskranken sterben an den Folgen der Metastasierung. In Studien zeigten fermentierte und unfermentierte Granatapfelpolyphenole sowie Granatapfel-Samenöl eine drastische Hemmung der Tumorzellinvasion (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005a und b). Die Wirkung erfolgte bei hormonsensitiven (LNCaP) und hormonrefraktären (DU-145, PC-3) Prostatakarzinomzellen. Auch in vivo hemmten fermentierte Granatapfelpolyphenole signifikant das Wachstum von hormonrefraktären PC-3-Prostatakarzinomzellen (Albrecht et al., 2004). Ein zentraler erster Schritt für die Metastasierung ist die Proteolyse der extrazellulären Matrix durch Metalloproteasen. Ein gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt hemmte diese Metalloproteasen (Ahmed et al., 2005).

Neoangiogenese

Fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole verhinderten in vivo effektiv die Neubildung von Tumorgefäßen, während Schalenextrakte sich als deutlich weniger wirksam erwiesen (Toi et al., 2003). In einer aktuellen Studie hemmte auch ein ellagitanninreiches Granatapfelextrakt die Angiogenese von Prostatakarzinomen in vitro (bei LNCaP-Zellen) und in vivo (Sartippour et al., 2008). Insbesondere Kupfer unterstützt die Neoangiogenese. 

Bindung potentiell prokanzerogener Metalle

Metalle wie Kupfer, Eisen, Chrom, Vanadium, Cadmium, Arsen und Nickel können in entsprechenden Konzentrationen die Kanzerogenese fördern, indem sie freie Radikale bilden und zu Mutationen führen (Valko et al., 2006). Die Werte von Kupfer im Serum scheinen bei vielen Krebsarten erhöht und korrelieren mit dem Erkrankungsrisiko (Wu et al., 2004) sowie dem Ausmaß des Karzinoms und der Prognose. Kupferwerte von Darm- und Prostatakrebskranken sind gegenüber Gesunden deutlich erhöht (Nayak et al., 2003). Kupfer wirkt zytotoxisch, erzeugt oxidativen Stress und chronische Entzündungsreaktionen u. a. über NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006) und stimuliert die Bildung von Tumorgefäßen (Lowndes et al., 2005). Therapeutisch verhindern Chelatoren die Hemmung der Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Prostatakrebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al., 2000).

Katechine und Phenolsäuren, wie sie auch im Granatapfel enthalten sind, bilden mit Kupfer einen Kupfer-Polyphenol-Komplex. Dieser scheint als Prooxidans zur Zellapoptose zu führen und so eine antikanzerogene Wirkung zu entfalten (Azmi et al., 2006; Malik et al., 2003). Da Kupfer vor allem im Krebsgewebe erhöhte Konzentrationen aufweist, könnte dies ein Grund für die selektive zytotoxische Wirkung des Kupfer-Polyphenol-Komplexes auf Krebszellen sein (Hadi et al., 2007). Insbesondere Prostatakarzinomzellen weisen hohe Kupferkonzentrationen auf und lassen sich beispielsweise durch einen Komplex von Kupfer und dem Antioxidans Pyrrolidindithiocarbamat (PDTC) gezielt abtöten (Chen et al., 2005). 

Während man sich auf diese Weise die hohe Kupferkonzentration in Karzinomen therapeutisch zu Nutzen machen kann, ist es wichtig, die Aufnahme von Kupfer als potentielles Prokanzerogen über die Ernährung (z. B. Wasserleitungen aus Kupfer, Amalgam-Füllungen mit hohem Kupferanteil, Nahrungsergänzungsmittel) gering zu halten.

Punicalagin, das mengenmäßig wichtigste Granatapfelpolyphenol, cheliert u. a. Kupfer und Eisen, ohne an DNA zu binden (Kulkarni et al., 2007). Das Punicalagin-Monomer, die Ellagsäure, zeigt ähnliche Wirkungen als Chelator von Kupfer (Shimogaki et al., 2000) und Nickel (Ahmed et al., 1999).

Konzentrationssteigerung von NO und reduziertem L-Glutathion (GSH)

Granatapfelpolyphenole können als hochpotente in vivo Antioxidantien der Kanzerogenese entgegenwirken. Reduziertes L-Glutathion (GSH) ist das wichtigste intrazelluläre Antioxidans und für die Zelle absolut lebenswichtig. Zahlreiche entzündliche und neoplastische Erkrankungen gehen mit einer verminderten intrazellulären GSH-Konzentration einher. Dass Granatapfelsaft deutlich die intrazelluläre GSH-Konzentration steigert, wurde an Menschen in klinischen Studien gezeigt, so z. B. in Makrophagen (z. B. 71 % GSH-Anstieg bei Diabetikern (Rosenblat et al., 2006)) und arteriosklerotischen Karotis-Plaques (z. B. 250 % GSH-Anstieg (Aviram et al., 2004)). 

Der Nobelpreisträger Luis Ignarro, der die Bedeutung von Stickstoffmonoxid (NO) für den menschlichen Organismus aufklärte, wies im Jahr 2006 nach, dass Granatapfelsaft die biologische Wirksamkeit und Wirkdauer von NO erhöht und das Molekülradikal gleichzeitig durch antioxidative Mechanismen stabilisiert (Ignarro et al., 2006). Bei Prostatakarzinom-Patienten stieg NO im Serum unter Granatapfelsaftkonsum durchschnittlich um 23 % an (Pantuck et al., 2006).

In einer klinischen Studie stieg nach regelmäßigem Konsum von einem Glas Granatapfelsaft über ein Jahr der Gesamtantioxidantien-Status im Blut (TAS) um 130 % (Aviram et al., 2004).

Auch diese Effekte sind wohl mehr auf die epigenetische Wirksamkeit des Granatapfels als Zellregulator (Jacob, 2008) als auf die direkte antioxidative Wirkung zurückzuführen.

Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme als chemopräventiver Mechanismus

Erhöhte Aktivität und Expression von Zytochrom (CYP)-Enzymen steigern die Giftungsrate von Prokanzerogenen, erhöhen damit das Erkrankungsrisiko und verschlechtern die Prognose. Pflanzenstoffe, die eine Hemmwirkung auf CYP-450-Phase-I-Enzyme bzw. eine aktivierende Wirkung auf entgiftende Phase-II-Enzyme besitzen, sind in der Chemoprävention von Bedeutung (Cavalieri et al., 2008; Jefcoate et al., 2000). 

Zytochrom-P450-Enzym CYP1B1 ist ein Ziel der Chemoprävention bei Prostatakrebs, da CYP1B1-Hemmstoffe günstige Effekte auf allen Stufen der Kanzerogenese sowie gegen die Entwicklung von Therapieresistenzen haben. Punicalagine, die Hauptpolyphenole des Granatapfels, hemmen CYP1A1 und dürften für die Darmschleimhaut eine chemopräventive Wirkung haben. Urolithine sind die tatsächlich im Blut anwesenden Metaboliten des fermentativen intestinalen Abbaus von Granatapfel-Ellagitanninen. Sie senken sowohl die Aktivität von CYP1B1 als auch dessen Expression (Kasimsetty et al., 2009).

Im Tierversuch an Mäusen ging nach vierwöchiger Granatapfelsaftgabe der CYP-450-Gehalt in der Leber der Versuchstiere um 43 % zurück. Zudem wurde eine Hemmung der Expression von CYP1A2 und CYP3A4 auf m-RNA-Ebene beobachtet (Faria et al., 2007).

Zytochrom-Hemmung und potenzielle Arzneimittelinteraktionen

Eine Zytochrom-Hemmung kann bei entsprechender Medikation und genetischer Disposition auch problematisch werden. Denn zahlreiche Zytochrom-Enzyme, (v.a. CYP3A4) sind eng in die Biotransformation von Arzneimitteln involviert, so dass deren Hemmung eine Wirkverstärkung bzw. -verlängerung bedeuten könnte. 

Inwieweit Granatapfelpolyphenole klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen verursachen, ist noch nicht hinreichend untersucht. Das Ausmaß scheint jedoch im Vergleich zu anderen Fruchtzubereitungen wie Grapefruitsaft gering zu sein. In einer Untersuchung an humanen Lebermikrosomen wurde die direkte Hemmwirkung von Granatapfelsaft auf das Schlüsselenzym CYP3A4 anhand der Midazolam-1`-Hydroxylierungsaktivität in humanen Lebermikrosomen gemessen. Hierbei zeigte Granatapfelsaft im Vergleich zu anderen Obstsäften nur eine sehr geringe Hemmwirkung. Die Hemmung wurde mit absteigender Intensität wie folgt gemessen: Grapefruit > schwarze Maulbeere > wilde Trauben > Granatapfel (Kim et al., 2006). Im bereits erwähnten Tierversuch (Faria et al., 2007) war die Beeinflussung der Pentobarbital-induzierten Schlafzeit nicht signifikant.

Im Zellexperiment zeigte sich eine Hemmung von CYP3A und bei Ratten eine Veränderung der Pharmakokinetik von Carbamazepin (Hidaka et al., 2005). Dagegen zeigte sich in einer Humanstudie keine Hemmung von CYP3A – im Gegensatz zu Grapefruitsaft: Die Pharmakokinetik von Midazolam blieb unverändert (Farkas et al., 2007).

Über zwei mögliche, nicht eindeutige Fälle einer Wirkungsverstärkung von Warfarin wird in der Literatur berichtet (Komperda, 2009; Jarvis et al., 2010). Eine einschleichende Dosierung unter INR-Kontrolle ist empfehlenswert.

In der Literatur wird von einem einzelnen Fall einer möglichen Interaktion mit Cholesterinsenkern berichtet. Der Patient, der Ezetimib und Rosuvastatin einnahm, litt möglicherweise bereits vor dem Konsum von 200 ml Granatapfelsaft an einer Myopathie (CK von 659 U/L). Statine und wohl auch Ezetimib können Myopathien und Rhabdomyolysen verursachen. Ob nun die beiden Cholesterinsenker selbst, deren Interaktion oder die zusätzliche Interaktion mit dem Granatapfelsaft für die Rhabdomyolyse des Patienten verantwortlich waren, ist aus diesem Einzelfall nicht ersichtlich (Sorokin et al., 2006). 

Weiter relativiert wird dieser unklare Einzelfall durch die Tatsache, dass Granatapfelsaft in den USA bereits seit über 10 Jahren ein extrem populäres Gesundheitsgetränk ist und entsprechend reichhaltig auch von Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen und medikamentös behandelter Hypercholesterinämie konsumiert wird. Insgesamt dürfte daher die Interaktion von Granatapfelsaft mit Arzneimitteln, wenn vorhanden, gering sein. Dennoch sind bei besonderer genetischer Disposition, Medikamentenkombinationen und Krankheitsgeschehen, Arzneimittelinteraktionen beispielsweise mit Antiarrhythmika, Statinen, Kalziumkanalblockern, Immunsuppressiva, Kumarine (Warfarin, Marcumar), Taxanen oder Protease-Inhibitoren im Sinne einer Wirkungsverstärkung der Medikamente nicht ganz auszuschließen.

Mögliche Steigerung des antiproliferativen Östrogenrezeptor-ß-Agonisten 3ß-Adiol durch CYP-7B1-Hemmung

Die beiden Östrogenrezeptorsubtypen ERalpha und ERbeta erfüllen in der Prostata verschiedene Aufgaben: ERalpha wirkt im Stroma über die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren proliferativ auf das Prostataepithel; er ist auch in den Basalzellen der wichtigste Östrogenrezeptor mit proliferativer Funktion. ERbeta ist verantwortlich für die Hemmung der Proliferation und Förderung der Zelldifferenzierung des sekretorischen Prostataepithels. ERbeta senkt die Expression des Androgenrezeptors (AR) und von ERalpha 3ß-Adiol ist ein Abbauprodukt von Dihydrotestosteron (DHT) und in der Prostata der wohl wichtigste, endogene Ligand von ERbeta. Nach dem ERbeta-Entdecker Jan-Åke Gustafsson gleicht 3ß-Adiol in der Prostata über ERbeta mit seiner antiproliferativen, differenzierenden Wirkung den proliferativen Effekt von Östrogenen (am ERalpha) und DHT (am AR) aus. Die Spiegel von 3β-Adiol in der Prostata werden durch die Expression der beiden Enzyme HSD17B3 (Bildung) und CYP7B1 (Abbau) reguliert. 

In vitro bewirkt ein gefriergetrocknetes, fermentiertes Granatapfelsaftpulver die Inhibition von CYP7B1 (Nachweis anhand der 7 alpha-Hydroxylierung von DHEA). DHEA und 3ß-Adiol sind Substrate von CYP7B1 und werden nach demselben Mechanismus inaktiviert. Ein Rückgang der DHEA-Hydroxylierung lässt also auch auf eine potentielle Inaktivierungshemmung von 3ß-Adiol durch die Testsubstanz schließen. Als Vergleich wurden zusätzliche Inkubationen mit Ellagsäure durchgeführt. Dabei zeigte sich eine stark konzentrationsabhängige Hemmung der 7 alpha-Hydroxylierung von DHEA. Die Ellagsäure zeigte überraschenderweise auch bei hohen Konzentrationen keine nennenswerte Hemmung, während das fermentierte Granatapfelpulver bis zu einer Konzentration von 0,025 % (Masse/Volumen) wirksam war. 

In Bezug auf Testosteron, Estradiol und DHEA wurden in der klinischen Studie von Allan Pantuck keine Veränderungen vor und nach Studienintervention festgestellt. Allerdings schließt dies nicht aus, dass es in der Prostata zu einer Anreicherung von Granatapfelwirkstoffen (vgl. Seeram et al., 2006) kommt, die lokal zu einer entsprechenden Hemmung der CYP7B1 und Konzentrationssteigerung von 3ß-Adiol führen, während sie aber nicht deutliche Änderungen der Serumspiegel von 3ß-Adiol und DHEA verursachen. 

Sollte es auch in vivo zu der hier in vitro nachgewiesenen Hemmung der CYP7B1 kommen, würde dies über einen verminderten Abbau zur Konzentrationssteigerung von 3ß-Adiol führen und damit eine protektive, antiproliferative Wirkung im Prostataepithel ausüben – eine bisher nicht erkannte, aber wichtige neue Wirkungsweise von Granatapfelpolyphenolen. Auch könnte dieser Effekt den häufiger beobachteten, aber in Studien noch nicht untersuchten günstigen Einfluss von fermentierten Granatapfelpolyphenolen auf die benigne Prostatahyperplasie erklären.

Lebendfermentation steigert Bioverfügbarkeit und Bioaktivität

Die Stoffwechselleistung fermentativer Mikroorganismen ersetzt zum Teil eine mangelhafte humane Metabolisierung, indem die hochmolekularen Granatapfelpolyphenole in niedermolekulare, besser resorbierbare Metabolite transformiert werden. Zuckerbindungen der Polyphenole und Zuckergehalt werden abgebaut. Die krebshemmende Wirkung fermentierter Granatapfelsaft-Polyphenole war in Studien ausgeprägter als bei unfermentierten Zubereitungen. 

Bei der Hemmung der Proliferation und Invasion von hormonabhängigen und hormonrefraktären Prostatakrebszellen erwies sich der fermentierte Granatapfelsaft gegenüber unfermentiertem deutlich überlegen (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005 a und b). Im Vergleich zu Frischsaft bremsten fermentierte Granatapfelpolyphenole doppelt so stark das Wachstum von Brustkrebszellen, hemmten die Schlüsselenzyme Aromatase und 17ßHSD und dadurch die Östrogen-Biosynthese im Fettgewebe (Kim et al., 2002), was sowohl für Mamma- als auch Prostatakarzinome von Bedeutung ist. 

In fermentierter Form konnten Granatapfelpolyphenole die Neoangiogenese effektiv vermindern (Toi et al., 2003) sowie Leukämiezellen zur Redifferenzierung bringen und die Apoptose induzieren (Kawaii et al., 2004). Während die fermentierten Polyphenole des Safts und der Schale die Redifferenzierung in allen Versuchen deutlich förderten, zeigte der reine Saft kaum Wirkung. Auch die Neubildung von Tumorgefäßen konnte durch fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole in vivo effektiv verhindert werden (Toi et al., 2003). 

Konsequenzen für die ärztliche Praxis

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln 

Granatapfelsaft ist in den USA bereits seit über 10 Jahren ein extrem populäres Gesundheitsgetränk und wird entsprechend reichhaltig auch von Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen und medikamentös behandelter Hypercholesterinämie konsumiert. Insgesamt dürfte daher die Interaktion von Granatapfelsaft mit Arzneimitteln, wenn vorhanden, gering sein. Dennoch sind bei besonderer genetischer Disposition, Medikamentenkombinationen und Krankheitsgeschehen, Arzneimittelinteraktionen beispielsweise mit Antiarrhythmika, Statinen, Kalziumkanalblockern, Immunsuppressiva, Kumarine (Warfarin, Marcumar), Taxanen oder Protease-Inhibitoren im Sinne einer Wirkungsverstärkung der Medikamente nicht ganz auszuschließen. Synergien von Granatapfelpolyphenolen mit Strahlen- und Chemotherapie sind möglich und Bestandteil der aktuellen Forschung.

Positive Nebenwirkungen auf Herz und Gefäße (Jacob, 2007) 

  • Signifikante Verbesserung der Myokarddurchblutung bei KHK-Patienten (Doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie, (Sumner et al., 2005)).
  • Reduktion von arteriosklerotischen Gefäßablagerungen und Bluthochdruck (Placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie an Patienten mit Karotisstenose, (Aviram et al., 2004)), verlangsamte Progredienz der Karotis-Intima-Dicke-Zunahme bei Patienten mit erhöhten Triglyzerid- und Cholesterinwerten in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie mit 291 Patienten (Davidson et al., 2009).
  • Antiatherogene und cholesterinsenkende Wirkung bei Diabetikern (ohne Einfluss auf HbA1c und Blutzucker) in klinischen Studien (Esmaillzadeh et al., 2006; Rosenblat et al., 2006), verbesserte Erektion bei Patienten mit erektiler Dysfunktion (Forest et al., 2007).

Insbesondere unter Hormonentzugstherapie können die beschriebenen heilsamen Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und eine diabetische Stoffwechsellage lebenswichtig werden. Denn hier zeigen immer mehr große Studien, dass der Androgenentzug das Risiko, an Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken und an plötzlichem Herztod zu sterben, deutlich steigert. So ergab beispielsweise eine Untersuchung an 73.196 Männern unter Androgenentzug mit GnRH-Agonisten eine Steigerung des Diabetesrisikos um 44 %, des Risikos für koronare Herzkrankheit um 16 %, für Herzinfarkt und plötzlichen Herztod um je 16 % (Keating et al., 2006).

Eine Studie mit 37.443 Prostatakrebspatienten, die 2010 im Journal des National Cancer Instituts publiziert wurde, zeigt (Keating et al., 2010): Die Behandlung mit GnRH-Agonisten erhöhte verglichen mit den nicht mit Androngeentzug behandelten Patienten das Risiko für Diabetes um 28 %, für koronare Herzkrankheit um 19 %, für Herzinfarkt um 28 % und plötzlichen Herztod um 35 % sowie für Schlaganfall um 22 %. Die Orchiektomie ging einher mit einem 40 % höheren Risko für koronare Herzkrankheit und einem 111 % höheren Risiko für Herzinfarkt verglichen mit Prostatakrebspatienten, die keine Hormonblockade und Hodenentfernung hatten.

Einnahmemenge

Die meisten erhältlichen Granatapfelsäfte haben keinen standardisierten Polyphenolgehalt. Empfehlenswert sind täglich 300-600 mg Polyphenole (gemessen nach Folin-Ciocalteu als Gallussäure-Äquivalent) zur Gesunderhaltung. Bei bestehendem Prostatakarzinom ist es besonders wichtig, ein Granatapfelprodukt mit standardisierten und stabilen Polyphenolgehalt und dem vollen natürlichen Polyphenolspektrum einzunehmen. Hier sollten wie in den klinischen Studien täglich mindestens 570 mg verzehrt werden, wobei lebendfermentierte Polyphenole eine höhere Bioaktivität aufweisen. 

Ob größere Mengen auch mehr bewirken, ist unklar. In der Prävention ist dies zu verneinen, beim Karzinom durch größere zytostatische Effekte durchaus denkbar. Sehr hochdosierte, zytostatische Dosen von Polyphenolen sollten unter ärztlicher Kontrolle der Leber- und Nierenwerte eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Polyphenolen ist am höchsten, wenn sie separat von den Hauptmahlzeiten verzehrt werden (Manach et al., 2004). Tannine binden an Proteine und fällen diese aus. Dies kann sich negativ auf die Bioverfügbarkeit der Polyphenole auswirken.

In der Pantuck-Studie wurde bei 83 % der Studienteilnehmer eine signifikante Verlangsamung des PSA-Anstiegs festgestellt, die über lange Zeit anhielt. Da sich die Tumorbiologie im Laufe der Zeit, insbesondere auch unter Hormonblockade, verändert, können Wirkstoffe ihre Wirkung verlieren. Sollte daher nach einigen Jahren der PSA-Wert plötzlich deutlich schneller ansteigen, sollten andere Maßnahmen in Erwägung gezogen werden. Wird durch Granatapfelsaft keine Wirkung erzielt, sind fermentierte und somit bioaktivere Granatapfelpolyphenole eine zweite Option. Eine Reihe von Studien zeigt, dass diese besonders wirkungsvoll sind, insbesondere gegen Brust- (Kim et al., 2002) und Prostatakrebs (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005a und b) sowie Leukämie (Kawai und Lansky, 2004).

Abschließende Beurteilung

Insgesamt ist eine abschließende Beurteilung der Studienlage zu Granatapfelpolyphenolen gegenwärtig nicht möglich, wenn die Ergebnisse auch vielversprechend sind. Eine Empfehlung von Granatapfelsaftpolyphenolen zur Prävention und adjuvanten Ernährungstherapie des Prostatakarzinoms ist jedoch gerechtfertigt. Besonders Männer, die keine kurative Behandlung wünschen, sondern lieber beobachtend abwarten (active surveillance), können durch solche alimentäre Maßnahmen und eine gesundes Lebensweise aktiv Verantwortung für den Verlauf ihrer Erkrankung übernehmen. In Abhängigkeit von der individuellen Tumorbiologie und Bioverfügbarkeit sind eine deutliche Verlangsamung der Krebsprogression und positive Nebenwirkungen auf Herz und Gefäße wahrscheinlich, was bei einem Alterskarzinom einen Zugewinn von entscheidenden Lebensjahren bedeuten kann. 

Granatapfelpolyphenole bewirken weder eine sichere Heilung noch ersetzen sie eine notwendige kurative Behandlung, doch können sie Standard-Therapien wirkungsvoll ergänzen und wahrscheinlich in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil verbessern.

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