Endotheliale Dysfunktion – von der erektilen Dysfunktion zum Myokardinfarkt

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Ursachen der Endothelialen Dysfunktion

Das Endothel ist als Teil der Tunica intima die innerste Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen und besteht aus einer einschichtigen Lage von Endothelzellen. Das gesamte Endothel eines Erwachsenen hat eine Oberfläche von ca. 350 Quadratmetern und wiegt etwa 110 g. Die Zellschicht erfüllt zentrale Funktionen im kardiovaskulären System, einschließlich Regulation der Durchblutung, Stoffaustausch mit dem Blut, Hämostase und Blutgerinnung, Entzündungsantwort und Angiogenese (Pries und Kuebler 2006). 

Abb. 1: Wirkungen von oxidativem und nitrosativem Stress auf die Gefäßwand.
Abb. 1: Wirkungen von oxidativem und nitrosativem Stress auf die Gefäßwand.
Die Endothelzellen sind an der Gefäßinnenwand der Nährstoffflut einer hyperkalorischen Ernährung in besonderem Maße ausgesetzt. Hypercholesterinämie, Hyperglycämie, Hypertriglyceridämie und auch der Alterungsprozess induzieren eine mitochondriale Dysfunktion in den Endothelzellen, die mit einer vermehrten Produktion freier Radikale in den Mitochondrien und der Ansammlung von mitochondrialen Schäden einhergeht. Die chronische Überproduktion freier Radikale (ROS) in den Mitochondrien führt zur Dysfunktion der Endothelzellen, welche die Arteriosklerose fördert (Madamanchi und Runge, 2007). 

Eine endotheliale Dysfunktion kann durch verschiedene pathophysiologische Faktoren ausgelöst werden: oxidiertes LDL, Homocystein, AGEs, postprandiale Hyperglycämie, Zytokine, Triglyceride, Methionin, bakterielle Stoffwechselprodukte, hämodynamische Stressfaktoren (Rösen, 2002; McDowell und Lang, 2000). Diese Faktoren fördern die mitochondriale Dysfunktion und somit die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. Die freien Radikale schädigen die Zellmembran sowie Proteine, Lipide und DNA in den Endothelzellen und aktivieren proinflammatorische Prozesse. Diese führen zu einer veränderten Genexpression im Endothel, wodurch beispielsweise die Adhäsivität des Endothels zunimmt (Rösen, 2002).

Hauptfaktor der endothelialen Dysfunktion ist jedoch der durch den oxidativen Verbrauch von NO (Stickstoffmonoxid) entstehende NO-Mangel (van der Loo et al., 2000). NO ist eines der wichtigsten Moleküle in der vaskulären Homöostase und verleiht dem Endothel eine „Antihaftwirkung“, so dass dieses glatt und gesund bleibt. Bei erhöhtem oxidativem Stress reagiert der Schutzstoff NO jedoch mit Superoxid zum Schadstoff Peroxynitrit, das hoch reaktiv ist und zahlreiche schädliche Reaktionen eingeht. Die NO-Bioverfügbarkeit kann neben dem beschleunigten Abbau über die vermehrte Oxidation auch durch eine verminderte NO-Produktion verringert sein (Lauer et al., 2001). 

Folgen der Endothelialen Dysfunktion

Eine Dysfunktion des Endothels hat weitreichende Folgen. Sie geht mit einem Verlust oder einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der homöostatischen Mechanismen des Endothels einher. Charakteristisch sind: 

  • eine veränderte Vasoreaktivität mit eingeschränkter endothelabhängiger Relaxation, 
  • eine erhöhte Durchlässigkeit der Gefäßwand für Plasmaproteine,
  • ein Missverhältnis zwischen Hämostase und Fibrinolyse, weshalb sich Thrombozyten vermehrt an der Gefäßwand anheften. Auch Leukozyten setzen sich zunehmend dort fest, was einen thrombotischen Gefäßverschluss nach sich ziehen kann (Rösen, 2002). So kann beispielsweise die Sauerstoffversorgung des Herzes oder Gehirns nicht mehr gewährleistet sein und letztlich ein Herzinfarkt oder Schlaganfall entstehen.

Da im höheren Alter sowohl die NO-Produktion verringert ist als auch aufgrund von vermehrtem Aufkommen freier Radikale NO vermehrt oxidiert wird, nimmt die Pathogenese der endothelialen Dysfunktion mit dem Alter zu, was auch die Entstehung einer Mikro- und Makroangiopathie sowie Mikroalbuminurie fördert (Jagasia et al., 2001).

NO ist auch von besonderer Bedeutung für die Erektionsfähigkeit, da diese auf der Relaxation und Kontraktion der glatten Muskelzellen der Gefäßwände beruht, die durch NO gesteuert werden. Im erschlafften Zustand des Penis sind die Muskelfasern angespannt und halten das Blut zurück, so dass es nicht in den Penis gelangt. Der Bluteinfluss und die folgende Erektion entstehen durch die Entspannung der Muskeln, welche durch NO ausgelöst wird. Ein NO-Mangel aufgrund einer endothelialen Dysfunktion führt demnach zu einer Durchblutungsstörung des Penis, der erektilen Dysfunktion. 

Studien zeigen eine erhöhte Inzidenz der erektilen Dysfunktion unter Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). In beiden Fällen liegen eine endothelialen Dysfunktion und die gleichen Risikofaktoren wie Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes, Depression, Adipositas und Rauchen zugrunde. Da eine vaskuläre Störung des Penisendothels zu einer erektilen Dysfunktion führt, kann diese ein früher Indikator für eine systemische endotheliale Dysfunktion und folgende CVD sein. Die erektile Dysfunktion als Marker für CVD kann so dabei helfen, Personen mit erhöhtem Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis zu identifizieren (Shin et al., 2011).

Bereits vorübergehend erhöhte Blutkonzentrationen von Glucose, Triglyceriden, Fettsäuren und Insulin nach Mahlzeiten führen zu einer vorübergehenden endothelialen Dysfunktion und hemmen die endothelabhängige Vasodilatation. Eine Metaanalyse beschreibt den Einfluss der Ernährung auf die vaskuläre Funktion: Daten aus Interventionsstudien ergeben einen günstigen Effekt fettarmer Ernährungsweisen auf die vaskuläre Reaktivität, gesättigte Fettsäuren fielen dagegen besonders negativ auf. Zudem belegten 33 Studien, die den postprandialen Einfluss von Testmahlzeiten untersuchten, durchweg, dass fettreiche Mahlzeiten der Gefäßfunktion nach der Mahlzeit erheblich schaden (Vafeiadou et al., 2012). Insbesondere zeigen Humanstudien, dass auch Methionin, welches in tierischem Protein besonders reichlich enthalten ist und zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels führt, eine endotheliale Dysfunktion induziert (McDowell und Lang, 2000).

Durch die freien Radikale wird im Endothel auch eine vaskuläre Läsion ausgelöst bzw. deren Progression beschleunigt (Rösen, 2002), was die Ablagerung von Cholesterin fördert. Eine völlig intakte Gefäßwand lagert kein Cholesterin und keine Verkalkungen ein, da sich an ihrer glatten Oberfläche auf Dauer keine Ablagerungen halten können. Bei endothelialer Dysfunktion können der hohe Druck in den Arterien (vor allem in Verwirbelungszonen), die Schmirgelpapier-ähnliche, aggressive Wirkung von Homocystein, Entzündungsprozesse und freie Radikale jedoch zu feinen Rissen und Verletzungen an der Gefäßinnenwand (Intima) führen und somit Ablagerungen ermöglichen. Die im Blut zirkulierenden Monozyten durchwandern das Endothel und lagern als Makrophagen in der Tunica media oxidierte Lipide und Cholesterinester ein. Hierbei verwandeln sie sich in sogenannte Schaumzellen (Plaques) (Ross, 1999). Plaquebildung, Plaqueprogression und schließlich Plaqueinstabilität präsentieren sich klinisch als stabile koronare Herzerkrankung oder akutes Koronarsyndrom. Eine rupturierte oder erodierte Plaque mit Thrombusbildung führt zur Ischämie und Nekrose der Herzmuskelzellen, begleitet von einer diffusen myokardialen und vaskulären Entzündung (Trepels et al., 2004). 

Moderne, invasive Behandlungsmethoden für kardiovaskuläre Erkrankungen werden häufig überschätzt, die kostengünstige und zudem nachhaltige Behandlungsalternative der Ernährungsumstellung dagegen kaum beachtet. Gefäßerkrankungen sind eine Systemkrankheit, die bei fehlender Ursachenbekämpfung nicht heilbar ist. Pathogenetisch liegt der Arteriosklerose letztlich eine endotheliale Dysfunktion zugrunde. 

Granatapfel-Polyphenole als Redox- und Entzündungs-Modulatoren 

Der Granatapfel weist einen besonders hohen Gehalt an Polyphenolen auf. Das zunehmende Interesse an Polyphenolen resultiert aus verschiedenen in vivo und in vitro Studien, in denen u. a. antikanzerogene, antimutagene, antioxidative, antivirale, antiproliferative, antithrombotische und lipidsenkende Effekte nachgewiesen wurden. Zu den Polyphenolen des Granatapfels zählen Phenolcarbonsäuren (Ellagsäure, Gallussäure, Kaffeesäure, Chlorogensäure), deren polymerisierte Derivate (vor allem Ellagitannine) und Flavonoide (u.a. Catechin, Kaempferol, Quercetin, Naringenin, Luteolin, Anthocyane). Mengenmäßig sind die Ellagitannine die wichtigste Polyphenol-Stoffgruppe, jedoch dürfte letztlich die Synergie aller Pflanzenstoffe für die besondere Gesamtwirkung des Granatapfels verantwortlich sein. 

Wirkspektrum der Granatapfel-Polyphenole:

  • Erhöhung des Gesamt-Antioxidantien-Status und Zellschutz für Herz, Gefäße und Gehirn (z. B. Aviram et al., 2000 und 2004; Loren et al., 2005; Azadzoi et al., 2005)
  • Adjuvante Ernährungstherapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Verbesserung der Myokarddurchblutung bei KHK (Phase-2-Studie mit KHK-Patienten, Sumner et al., 2005)
  • Reduktion von arteriosklerotischen Gefäßablagerungen und Bluthochdruck (Phase-2-Studie an Patienten mit Karotisstenose, Aviram et al., 2004)
  • Antiatherogene, cholesterinsenkende Wirkung bei Diabetikern (ohne Einfluss auf HbA1c und Blutzucker) in klinischen Studien (Rosenblat et al., 2006; Esmaillzadeh et al., 2006)
  • Antientzündliche Wirkung über Hemmung von NF-kappa-B und TNF-alpha sowie proentzündlicher Enzyme wie COX-2 und Metalloproteasen (Khan et al., 2007a und b; Syed et al., 2006; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005a und b; Schubert et al., 2002).
  • Chemoprävention und adjuvante Ernährungstherapie von Krebs mit antiangiogenetischen, antiproliferativen, proapoptotischen und antiinvasiven Effekten, nachgewiesen in vitro und in vivo für Prostata-, Brust-, Kolon- und Lungenkarzinom sowie Phase-2-Studie mit Prostatakrebs-Patienten (z. B. Kim et al., 2002; Toi et al., 2003; Albrecht et al., 2004; Kawaii und Lansky, 2004 ; Seeram et al., 2004 und 2005; Larrosa et al., 2005; Lansky et al., 2005a und b; Malik et al., 2005; Afaq et al., 2005a und b; Pantuck et al., 2006; Syed et al., 2006; Khan, 2007a und b) 
  • Linderung menopausaler Beschwerden durch Granatapfelsamen und -samenöl (Mori-Okamato et al., 2004) 

Antioxidative Wirkung und Schutz von NO

Polyphenole aus Granatapfelsaft können zum einen durch antioxidative Mechanismen die biologische Wirksamkeit und Wirkdauer des NO stark erhöhen und zum anderen auch die NO-Synthese fördern (deNigris et al., 2005 und 2007; Ignarro et al., 2006). Dem Gefäß steht so mehr protektives NO zur Verfügung, wodurch einer endothelialen Dysfunktion entgegengewirkt wird. Indem NO zur Entspannung und Weitung der Blutgefäße beiträgt, schützt es vor einem Gefäßverschluss und fördert den Blutfluss (Ignarro et al., 2006). 

Auf diese Weise führen Granatapfel-Polyphenole wahrscheinlich zu den positiven Effekten bei Erektionsstörungen (Azadozoi et al., 2005; Forest et al., 2007): Die vermehrte Bioverfügbarkeit von NO führt zu einer verbesserten Funktion und vermehrten Entspannung der glatten Muskelzellen und fördert so die Durchblutung des Penis.

Neben seiner vasodilatorischen Funktion wirkt NO auch antiinflammatorisch, neutralisiert freie Radikale und verhindert die Oxidation von LDL-Cholesterin. Es verhindert die Aggregation von Thrombozyten und Blutzellen am Endothel und wirkt so dem arteriosklerotischen Gewebeumbau im Endothel entgegen. Granatapfel-Polyphenole fördern demnach diese positiven Wirkungen von NO, zudem wirken sie der unspezifischen Reaktionsfreudigkeit von NO und der Bildung des schädlichen Peroxynitrits stabilisierend entgegen. Fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole hemmen in Endothelzellen zudem die Aktivierung der Entzündungsfaktoren NF-kappaB und TNF-alpha (Schubert et al., 2002).

Die antioxidativen Granatapfel-Polyphenole schützen den Körper vor freien Radikalen, indem sie diese unschädlich machen. Freie Radikale verursachen oxidativen Stress, der mitverantwortlich für den Alterungsprozess und an der Entstehung einer Reihe von Krankheiten beteiligt ist. Granatapfelsaft übertraf dabei in vitro die bisher potentesten Antioxidantien wie Rotwein, Blaubeersaft, Açaisaft und Cranberrysaft (Seeram et al., 2008). Andere Untersuchungen ergeben eine 3- bis 4-fache antioxidative Kapazität von Rotwein oder Grüntee (Gil et al., 2000). Die Granatapfel-Polyphenole können oxidativen Stress nicht nur direkt reduzieren, sondern stärken vor allem auch die körpereigenen Schutzsysteme (Aviram et al., 2000 und 2004).

Schutz von Herz und Gefäßen durch Granatapfel-Polyphenole

Freie Radikale führen unter anderem zur Bildung von oxidiertem LDL-Cholesterin, welches ein zentraler Faktor im Fortschreiten der Arteriosklerose ist. Es wirkt hochgradig proentzündlich und fördert dadurch Gefäßschäden. Es reduziert außerdem die Aktivität der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und fördert so die endotheliale Dysfunkion. Wenn Endothelzellen zuvor mit Granatapfelsaft vorbehandelt wurden, konnten sie trotz Exposition gegenüber oxidiertem LDL ihre normalen eNOS-Spiegel halten (de Nigris et al., 2006). 

Bei Diabetikern (Esmaillzadeh et al., 2006; Rosenblat et al., 2006) und gesunden Probanden (Rosenblat et al., 2010) konnten durch Granatapfel-Polyphenole eine Senkung der Cholesterinwerte und andere wichtige gefäßschützende Effekte erzielt werden, ohne den Blutzucker zu beeinflussen. 

HDL wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, doch nicht jedes HDL ist gut. Das HDL-Cholesterin benötigt für seine präventiven Wirkungen nicht nur funktionstüchtiges Apolipoprotein A1 (ApoA1), sondern auch Paraoxonase-1 (PON-1). Nur HDL-Cholesterin-Partikel mit aktiven Paraoxonasen können das Gewebe vor der fatalen LDL-Oxidation schützen. Granatapfel-Polyphenole aktivieren das gefäßschützende PON1-Enzym (Rosenblat et al., 2010; Fuhrman et al., 2010; Gugliucci et al., 2010; Shiner et al., 2007; Rosenblat et al., 2011; Khateeb et al., 2010).

Im Jahr 2004 publizierte Michael Aviram eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie mit 19 Patienten mit fortgeschrittener Arteriosklerose. Nach einjährigem Genuss von täglich 50 ml Granatapfelsaftkonzentrat (ca. 600 mg Polyphenole) war die Aktivität der PON-1 um 83 % gesteigert. Die Dicke von Intima und Media der Halsschlagader verminderte sich bei den Teilnehmern um 35 %. Durch die Abnahme der arteriosklerotischen Ablagerungen verbesserte sich die Durchblutung der Karotis signifikant. Dagegen nahm in der unbehandelten Kontrollgruppe die Dicke der Gefäßwand um 10 % zu. Bereits nach sechs Monaten war die Oxidation des LDL-Cholesterins im Blut um 90 % gesunken. Weiterhin wurde die Thrombozytenaggregation vermindert, was der Blutgerinnsel-Bildung entgegenwirkt (Aviram et al., 2004; Aviram et al., 2000). Innerhalb eines Jahres sank außerdem der systolische Blutdruck im Schnitt um 12 % (21 mmHg). Diese Wirkung beruhte auf einer Senkung der Aktivität des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) um 36 %. Die günstigen Blutdruck-Effekte zeigten sich auch in anderen Studien (Mohan et al., 2010; Aviram und Dornfeld, 2001). 

Besonders bei Fettstoffwechselstörungen und gesteigertem oxidativen Stress helfen die Granatapfel-Polyphenole, Gefäßerkrankungen entgegenzuwirken. In der 18-monatigen Doppelblind-Studie von Davidson et al. (2009) mit 291 Patienten konnte das Fortschreiten der Gefäßwandverdickung in der Halsschlagader bei Patienten mit erhöhten Triglyzerid- und Cholesterinwerten im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich verringert werden. 

Eine Doppelblind-Studie im renommierten The American Journal of Cardiology zeigte, dass 3 Monate lang täglich 240 ml Granatapfelsaft (aus Konzentrat, ca. 600 mg Polyphenole) bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit die Durchblutung des Herzmuskels signifikant verbesserte und die Häufigkeit von Angina Pectoris Anfällen halbierte (Sumner et al., 2005). 
Abb. 2: Wirkmechanismen der Granatapfel-Polyphenole gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Abb. 2: Wirkmechanismen der Granatapfel-Polyphenole gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Eine Studie an jungen Erwachsenen mit metabolischem Syndrom ergab schon vier Stunden nach dem Konsum von Granatapfelsaft verbesserte Entzündungsmarker im Blut. Nach einem Monat mit täglichem Verzehr von Granatapfelsaft hatte sich der positive Trend fortgesetzt. Auch die Gefäßfunktion sowie die Regulation des Blutflusses verbesserten sich deutlich (Hashemi et al., 2010; Kelishadi et al., 2011).

In der Prävention des akuten Koronarsyndroms und nach einem Myokardinfarkt könnte die bereits dargestellte antiinflammatorische Wirkung des Granatapfels eine wichtige Rolle spielen (Schubert et al., 2002). Auch in Zusammenhang mit Kammerflimmern, das häufig in der Reperfusionsphase nach Myokardhypoxie auftritt und die häufigste Todesursache nach dem Myokardinfarkt ist, könnten Granatapfelsaft-Polyphenole protektiv wirken.

Zusammenfassung der antiarteriosklerotischen Mechanismen der Granatapfel-Polyphenole:

  1. Verbesserung der NO-Aktivität durch Synthesesteigerung und antioxidative Stabilisierung 
  2. Neutralisierung freier Radikale durch direkte und indirekte antioxidative Wirkung
  3. Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterins 
  4. Reduktion der Oxidation von LDL-Cholesterin und Steigerung der Paraoxonase-1-Aktivität
  5. Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmung 
  6. Reduktion der Thrombozyten-Aggregation
  7. Hemmung von NF-kappaB und TNF-alpha in Endothelzellen 

Granatapfel-Polyphenole hemmen Entzündungen, Bakterien und Viren

Granatapfel-Polyphenole beeinflussen das Entzündungsgeschehen durch die Hemmung zahlreicher entzündungsfördernder Botenstoffe (u.a. NF-kappaB), Proteine und Enzyme (z. B. COX-2). Dadurch sind Granatapfel-Polyphenole auch bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wirksam: Sie können zum Beispiel die entzündliche Zerstörung des Gelenkknorpels bei rheumatoider Arthritis bremsen (Ahmed et al., 2005; Shukla et al., 2008) sowie entzündungsbedingte Leberschädigungen (Fibrose) (Toklu et al., 2007) und Darmschleimhautentzündungen lindern (z. B. Singh et al., 2009). NF-kappaB spielt nach neuen Erkenntnissen auch im Krebsgeschehen, bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose und der Entwicklung von degenerativen Prozessen im Gehirn wie Alzheimer und Parkinson eine wichtige Rolle, weshalb Granatapfelsaft auch hier positiv wirken kann.

Granatapfel-Polyphenole hemmen nicht nur Entzündungen, sondern können auch Infektionen mit Viren und Bakterien vorbeugen. Sie verfügen über eine breite Wirkung gegen Viren, Bakterien und Malaria-Erreger (Neurath et al., 2004; Reddy et al., 2007). Beispielsweise können sie Influenza-A-Grippeviren bei lokaler Anwendung im Mund und Rachenraum abtöten sowie deren Vermehrung hemmen (Haidari et al., 2009). 

Diabetes – Granatapfel erhöht Insulin-Sensitivität und schützt vor Folgeschäden

Granatapfel-Polyphenole verbessern die Insulin-Empfindlichkeit der Zellen indem sie den Abbau des Hormons Resistin fördern und schützen somit vor Diabetes. Resistin stellt eine zentrale Verbindung zwischen Übergewicht, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes dar (Makino-Wakagi et al., 2012). 

Niereninsuffizienz als Diabetes-Spätfolge führt meistens zur Dialysepflicht. Auch Dialyse-Patienten profitierten in einer israelischen Studie vom Granatapfel: Das Risiko für Infektionen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenso wie die Anzahl der Krankenhauseinweisungen deutlich gesenkt werden. Während die Wahrscheinlichkeit, einmal ins Krankenhaus zu müssen, um 40 % sank, war die einer zweiten Aufnahme sogar um 80 % reduziert. Insgesamt konnte durch die Einnahme von Granatapfelsaft in Abhängigkeit von der Dauer der Einnahme eine signifikante Reduktion des Leukozyten-Priming, der Protein- und Lipidoxidation und von Entzündungsmarkern festgestellt werden. Auch das Risiko für Herzerkrankungen wurde deutlich gesenkt (Shema-Didi et al., 2012). Aufgrund des hohen Kaliumgehalts von Granatäpfeln sollten Dialyse-Patienten die Einnahme mit Ihrem Arzt abstimmen und am besten den Saft direkt vor der Dialyse einnehmen oder die kaliumärmeren Saftextrakte wählen. 

Granatapfel-Polyphenole sind eine kostengünstige, wissenschaftlich belegte und weitestgehend nebenwirkungsfreie Möglichkeit der begleitenden Ernährungstherapie von metabolischem Syndrom, Fettleber, Diabetes mellitus, Arteriosklerose, Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen. Insbesondere können sie den oxidativen und entzündungsbedingten Folgeschäden vorbeugen oder entgegenwirken.

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